Deficiencia de G6PD: la enzimopatía más frecuente en el ser humano, que afecta a 500 millones de personas y provoca crisis hemolíticas agudas a causa de medicamentos comunes, como los antipalúdicos, los antibióticos y los fármacos de quimioterapia.
La secuenciación del genoma completo permite identificar el genotipo completo de la G6PD —incluida la clase de actividad específica de la variante necesaria para distinguir la Clase I (hemólisis grave y crónica) de la Clase II-III (hemólisis dependiente de factores desencadenantes) y de la Clase IV (actividad normal)—, lo que permite prescribir con seguridad fármacos oxidantes.
Deficiencia de G6PD
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es la enzimopatía más frecuente en el ser humano y afecta, según las estimaciones, a entre 400 y 500 millones de personas en todo el mundo. El gen de la G6PD se localiza en el cromosoma X (Xq28) y es la enzima limitante de la velocidad de la vía de las pentosas fosfato, que produce NADPH —necesario para regenerar el glutatión reducido y proteger a los glóbulos rojos del daño oxidativo—. Los glóbulos rojos con deficiencia de G6PD son muy susceptibles al estrés oxidativo, lo que provoca episodios hemolíticos agudos cuando se desencadenan por fármacos oxidantes, infecciones o el consumo de habas (favismo). La hiperbilirrubinemia neonatal es la consecuencia más grave durante el periodo neonatal.
Over 200 G6PD variants have been characterized, classified by WHO into functional activity classes: Class I (severely deficient, <10% activity, associated with chronic non-spherocytic hemolytic anemia); Class II (severely deficient, <10% activity, acute hemolysis on oxidant exposure); Class III (moderately deficient, 10-60% activity, hemolysis only with strong oxidant triggers); Class IV (normal activity, 60-150%); Class V (increased activity). The most common Class II variants are G6PD Mediterranean (c.563C>T, most common in Mediterranean, Middle Eastern, and Indian populations), G6PD A- (c.202G>A + c.376A>G, most common in African ancestry), and G6PD Canton (c.1376G>T, common in Southeast Asian populations). G6PD A- causes Class III disease; G6PD Mediterranean causes Class II disease with more severe hemolytic episodes.
Entre las interacciones farmacológicas clínicamente significativas se incluyen: la primaquina y la tafenoquina (profilaxis contra la malaria; la FDA exige un nivel de G6PD de clase B [normal o con deficiencia leve]), la rasburicasa (contraindicada en la deficiencia de G6PD, ya que provoca hemólisis aguda potencialmente mortal), la dapsona, la nitrofurantoína, azul de metileno (importante como antídoto para la metahemoglobinemia —no se puede utilizar en caso de deficiencia de G6PD—) y varios agentes quimioterapéuticos (adriamicina, doxorrubicina en dosis altas). Existen directrices de nivel A del CPIC para la rasburicasa y la G6PD. La FDA exige la realización de pruebas de G6PD antes de prescribir tafenoquina (KrintafelL) para el tratamiento de la malaria.
La G6PD se hereda ligada al cromosoma X. Los varones hemicigotos expresan el fenotipo completo de G6PD de su único alelo. Las mujeres heterocigotas tienen dos cromosomas X —uno normal y otro con deficiencia de G6PD— y la variabilidad en la inactivación del cromosoma X da lugar a un espectro que va desde el fenotipo normal hasta el fenotipo con deficiencia total de G6PD en las mujeres heterocigotas.
Los ensayos de actividad enzimática miden la actividad de la G6PD, pero no la variante específica ni la clase de actividad según la OMS. Se necesitan datos a nivel de variante, obtenidos mediante la secuenciación del genoma completo, para determinar la clase de actividad, predecir la gravedad de la hemólisis y orientar las recomendaciones sobre la evitación de medicamentos.
Los análisis de actividad enzimática arrojan resultados falsamente normales en las mujeres y durante los episodios hemolíticos
Los ensayos de actividad enzimática de la G6PD —la prueba estándar de G6PD en el punto de atención— presentan dos limitaciones importantes en la práctica clínica. En primer lugar, en las mujeres heterocigotas cuya inactivación del cromosoma X se inclina hacia el alelo normal, la actividad enzimática medida es normal a pesar de tener un alelo deficiente en G6PD que podría provocar una hemólisis significativa si la inactivación del cromosoma X cambiara durante una enfermedad o el tratamiento farmacológico. En segundo lugar, durante un episodio hemolítico agudo, los glóbulos rojos con la deficiencia de G6PD más grave se destruyen de forma selectiva; la población residual de glóbulos rojos se enriquece con células más jóvenes y menos deficientes, y la actividad enzimática medida puede estar falsamente elevada (falso normal). El genotipado molecular a partir de la secuenciación del genoma completo identifica la variante específica de G6PD independientemente de la actividad enzimática medida, lo que proporciona la clasificación correcta incluso cuando los ensayos enzimáticos ofrecen resultados engañosos.
La variante específica de la G6PD determina qué medicamentos son seguros; no todos los casos de deficiencia de G6PD son iguales
La G6PD A- (Clase III, frecuente en personas de ascendencia africana) produce una deficiencia enzimática moderada con hemólisis solo ante desencadenantes oxidantes potentes, como dosis elevadas de primaquina; la mayoría de las personas afectadas toleran las dosis de profilaxis contra la malaria con un seguimiento cuidadoso. La G6PD mediterránea (Clase II) produce una deficiencia grave con hemólisis ante un estrés oxidativo menor, incluidas dosis terapéuticas de fármacos que serían toleradas por los pacientes con G6PD A-. La rasburicasa (utilizada para el tratamiento del síndrome de lisis tumoral) está absolutamente contraindicada en cualquier paciente con deficiencia de G6PD debido a la generación de peróxido de hidrógeno. Estas distinciones clínicas específicas de cada variante requieren un genotipado molecular para su aplicación; un resultado de actividad enzimática no identifica qué variante de G6PD está presente ni en qué categoría de riesgo se encuentra el paciente.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
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