Hipercolesterolemia familiar: niveles elevados de LDL desde el nacimiento, debidos a factores genéticos y no a la alimentación. La identificación de la variante específica determina la intensidad del tratamiento y permite realizar pruebas de detección precoz a los familiares.
La secuenciación del genoma completo identifica variantes de los genes LDLR, APOB y PCSK9 que causan la hipercolesterolemia familiar, lo que permite un tratamiento temprano y específico, así como un cribado en cadena para su familia.
Hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar (HF) es la causa monogénica más frecuente de enfermedad coronaria prematura y afecta aproximadamente a 1 de cada 250 personas en todo el mundo. Se debe a variantes genéticas hereditarias en los genes que codifican las proteínas que regulan la eliminación del colesterol LDL del torrente sanguíneo. El gen LDLR codifica el receptor de LDL, que elimina el colesterol LDL de la circulación; el gen APOB codifica la apolipoproteína B-100, el ligando que se une al receptor de LDL; y el gen PCSK9 codifica una proteasa que degrada los receptores de LDL. Las variantes en cualquiera de estos genes alteran la capacidad de la célula para eliminar el LDL, lo que conduce a niveles marcadamente elevados de colesterol LDL circulante durante toda la vida.
Las variantes del gen LDLR representan entre el 85 % y el 90 % de los casos de HF confirmados genéticamente. Se han catalogado más de 1600 variantes patógenas distintas del gen LDLR. Las variantes de los genes APOB y PCSK9 representan los casos restantes. La HF heterocigótica afecta aproximadamente a 1 de cada 250 a 500 personas; la HF homocigótica es más rara (1 de cada 160 000 a 300 000), pero causa enfermedades cardiovasculares graves en la infancia. Los portadores de HF heterocigótica no tratados tienen un riesgo acumulado superior al 50 % de sufrir eventos coronarios antes de los 50 años en los hombres y de los 60 en las mujeres. A pesar de su prevalencia y de la disponibilidad de pruebas genéticas, menos del 10 % de las personas afectadas son identificadas en todo el mundo.
La confirmación del diagnóstico de HFH abre la puerta a estrategias terapéuticas agresivas que reducen drásticamente el riesgo cardiovascular. El tratamiento con estatinas de alta intensidad es de primera línea; aquellos pacientes en los que la reducción del LDL resulta insuficiente pasan a ser candidatos para los inhibidores de la PCSK9, que pueden reducir el LDL en un 50 % más allá de lo que logran las estatinas. Los fármacos más recientes, como el ácido bempedóico y el inclisiran, ofrecen opciones adicionales. La identificación de una variante patógena en un probando desencadena una serie de pruebas en cascada de todos los familiares de primer grado: la detección de otros portadores antes de un primer episodio cardíaco permite el tratamiento precoz y la prevención. En el caso de los niños identificados como portadores, el control precoz de los lípidos puede prevenir o retrasar la enfermedad coronaria durante décadas.
Las variantes de LDLR, APOB y PCSK9 actúan a través de diferentes mecanismos —síntesis de receptores, unión al LDL o degradación de receptores—, pero todas dan lugar al mismo fenotipo de niveles elevados de LDL y aterosclerosis prematura.
Los paneles FH estándar analizan una lista fija de variantes conocidas. No detectan las mutaciones nuevas y no logran detectar mutaciones en aproximadamente el 60 % de los pacientes con diagnóstico clínico.
Las nuevas variantes son la norma, no la excepción
Los paneles específicos para la HF suelen analizar únicamente las variantes patógenas conocidas y previamente caracterizadas en los genes LDLR, APOB y PCSK9. Sin embargo, dado que hay más de 1.600 variantes del gen LDLR catalogadas y que continuamente se descubren nuevas mutaciones, estos paneles no detectan las variantes raras y nuevas. En cohortes clínicas, las mutaciones identificables en estos tres genes representan solo aproximadamente el 40 % de los pacientes con un diagnóstico clínico de HF. El 60 % restante puede albergar variantes raras nuevas, variantes en genes menos analizados (LDLRAP1, APOE) o tener una base poligénica con la contribución de múltiples loci de efecto pequeño. La secuenciación del genoma completo captura simultáneamente toda la secuencia codificante y reguladora de todos los genes relacionados con la HF.
Este hallazgo permite aplicar un tratamiento agresivo antes de que se forme la placa
Cuando se confirma una variante patógena de la HF, la estrategia terapéutica cambia radicalmente. El uso de estatinas de alta intensidad pasa a estar justificado en niños de tan solo 8 a 10 años (algo que normalmente está contraindicado en la población pediátrica general), lo que reduce drásticamente la carga aterosclerótica a lo largo de la vida. Los portadores adultos pasan a ser candidatos a una terapia combinada con inhibidores de la PCSK9 o agentes más nuevos si las estatinas por sí solas resultan insuficientes. Las pruebas en cascada de los miembros de la familia identifican a los parientes en riesgo antes del primer episodio cardíaco; a menudo, el primer indicio de HF es un infarto mortal, que las pruebas genéticas pueden prevenir en los familiares.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea para la hipercolesterolemia familiar u otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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