Poliposis adenomatosa familiar: aparición de cientos o miles de pólipos colorrectales provocada por una pérdida de función del gen APC, con una probabilidad casi segura de transformación en cáncer si no se interviene quirúrgicamente.
La secuenciación del genoma completo permite leer la secuencia completa del gen APC, incluidas las regiones intrónicas profundas, las deleciones de gran tamaño y las variantes mosaicas que los paneles estándar de cáncer hereditario no logran detectar de forma sistemática.
Poliposis adenomatosa familiar
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un síndrome hereditario de cáncer colorrectal de transmisión autosómica dominante causado por variantes patógenas en el gen supresor de tumores APC (adenomatous polyposis coli), situado en el cromosoma 5q22.2. La PAF clásica se caracteriza por el desarrollo de cientos o miles de pólipos adenomatosos en todo el tracto colorrectal, que suelen aparecer en la segunda década de vida. Sin intervención quirúrgica, el cáncer colorrectal es prácticamente inevitable antes de la quinta década de vida; el riesgo de padecer cáncer colorrectal a lo largo de la vida se aproxima al 100 % en la FAP clásica no tratada. La FAP representa aproximadamente entre el 0,5 % y el 1 % de todos los cánceres colorrectales y se estima que afecta a entre 1 de cada 5 000 y 1 de cada 10 000 personas.
La FAP atenuada (AFAP) es una variante fenotípica más leve causada por variaciones en regiones específicas del gen APC (el extremo 5', el exón 9 o el extremo 3') y se caracteriza por un menor número de pólipos (10-100), una aparición más tardía de la poliposis, un riesgo de cáncer colorrectal menor, aunque aún considerablemente elevado, y una expresión más variable. Las correlaciones genotipo-fenotipo en la FAP están bien establecidas: las variantes en los codones 1250-1464 (en particular el codón 1309) se asocian con poliposis densa y cáncer colorrectal más precoz; las variantes en los codones 1310-1330 y 1445-1580 se asocian con un mayor riesgo de tumores desmoides; y las variantes en el extremo 5' se asocian con la AFAP. Las manifestaciones extracolónicas —incluidos los adenomas duodenales (riesgo de por vida del 100 %), el cáncer de tiroides, el hepatoblastoma (en niños), los tumores desmoides, la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario retiniano (CHRPE) y los osteomas— varían según la ubicación de la variante del gen APC.
Aproximadamente entre el 20 % y el 30 % de los casos de FAP clásica se deben a variantes de novo del gen APC sin antecedentes familiares de poliposis. Otro 7 %-10 % de los pacientes que cumplen los criterios clínicos de la FAP no presentan variantes detectables del gen APC mediante secuenciación estándar; este grupo puede presentar variantes de empalme intrónico profundo, grandes reordenamientos genómicos (deleciones, duplicaciones) o mosaicismo somático que los paneles genéticos estándar no pueden detectar. La poliposis asociada a MUTYH (MAP), causada por variantes bialélicas de MUTYH, puede producir un fenotipo indistinguible de la FAP atenuada y requiere un genotipado simultáneo de MUTYH en pacientes con poliposis APC-negativa.
La poliposis adenomatosa familiar (FAP) clásica, la FAP atenuada (AFAP) y la poliposis asociada a MUTYH (MAP) presentan cuadros clínicos que se solapan, pero con causas genéticas e implicaciones quirúrgicas distintas. La ubicación de la variante del gen APC determina el riesgo de manifestaciones extracolónicas.
Los paneles estándar para el cáncer hereditario analizan los exones codificantes del gen APC. Sin embargo, no detectan las variantes intrónicas profundas, los reordenamientos de gran tamaño ni las mutaciones mosaicas, que son precisamente las variantes que explican los resultados negativos de los paneles en familias con casos clínicos.
Hasta un 30 % de los pacientes con FAP diagnosticados clínicamente dan negativo en la prueba de APC en los paneles estándar
Los paneles estándar para el cáncer hereditario secuencian la región codificante del gen APC y los sitios de empalme. No detectan de forma fiable las deleciones o duplicaciones genómicas de gran tamaño que abarcan múltiples exones, las variantes intrónicas profundas que crean sitios de empalme anómalos, ni el mosaicismo somático —en el que la variante del gen APC está presente solo en una fracción de las células—. Los estudios han revelado que entre el 7 % y el 10 % de los pacientes con FAP clásica sin variantes codificantes identificadas en el gen APC presentan variantes intrónicas profundas o reordenamientos estructurales detectables únicamente mediante un análisis genómico exhaustivo. Un subgrupo adicional alberga mutaciones somáticas en mosaico del gen APC, en las que las profundidades de secuenciación de los paneles estándar pueden pasar por alto fracciones de alelos variantes del 10 % al 20 %. La secuenciación del genoma completo con una cobertura de 30X y el análisis de variantes del número de copias resuelven todos estos casos.
La localización de la variante de la APC determina la estrategia quirúrgica y la intensidad de la vigilancia
El tratamiento quirúrgico colorrectal en la FAP no es igual para todos los casos. Los pacientes con variantes en los codones 1250-1464 y poliposis densa suelen requerir una proctocolectomía reconstructiva con anastomosis ileoanal. Los pacientes con AFAP o poliposis escasa pueden ser tratados con una colectomía segmentaria con anastomosis ileorectal y seguimiento endoscópico. La estratificación del riesgo de desmoides —fundamental para la planificación quirúrgica en pacientes con riesgo de tumor desmoide intraabdominal— depende de la ubicación de la variante del APC en los codones 1310-1580. Ninguna de estas estratificaciones genotipo-fenotipo es posible sin un genotipo completo del APC, lo que requiere la secuenciación del gen completo, incluidas las regiones reguladoras e intrónicas.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea en el ámbito de la poliposis adenomatosa familiar o de otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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