Epidermólisis bullosa: la primera enfermedad cutánea genética para la que existe una terapia génica aprobada por la FDA (Vyjuvek, 2023), en la que el diagnóstico molecular del gen y la variante específicos determina la idoneidad del tratamiento y el enfoque para el manejo de las lesiones.
La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente los más de 20 genes relacionados con la epidermólisis bullosa —KRT5, KRT14, COL7A1, COL17A1, LAMB3 y otros— y proporciona el diagnóstico molecular necesario para determinar la idoneidad para la terapia génica y ofrecer un pronóstico preciso.
Epidermólisis bullosa
La epidermólisis bullosa (EB) es un grupo de trastornos hereditarios que provocan fragilidad cutánea y se caracterizan por la formación de ampollas y la erosión de la piel y las membranas mucosas ante el más mínimo traumatismo mecánico. La EB abarca más de 30 subtipos causados por variantes en más de 20 genes que codifican proteínas estructurales de la unión dermoepidérmica. Los cuatro tipos principales —EB simple (EBS, principalmente KRT5/KRT14), EB de unión (JEB, principalmente LAMB3/LAMA3/COL17A1), EB distrófica (DEB, COL7A1) y EB de Kindler (FERMT1)— difieren notablemente en cuanto a gravedad, capa cutánea afectada y pronóstico.
La EB distrófica causada por variantes bialélicas de pérdida de función del gen COL7A1 (EB distrófica recesiva) se encuentra entre las formas más graves: la ausencia de colágeno de tipo VII provoca la formación de ampollas por debajo de la lámina densa, lo que da lugar a heridas crónicas, contracturas cicatriciales en las manos (deformidad en forma de manopla), estenosis esofágicas y un riesgo drásticamente elevado de carcinoma escamoso agresivo —la principal causa de muerte, con una mediana de aparición en la tercera década de vida—. La EB juncional (forma generalizada grave) puede ser letal en la infancia. La EB simple es generalmente el tipo principal más leve, pero puede causar una morbilidad significativa.
Beremagene geperpavec (Vyjuvek), una terapia génica tópica basada en el VHS-1 que administra COL7A1 funcional, recibió la autorización de la FDA en mayo de 2023 para el tratamiento de heridas en pacientes con EB distrófica de 6 meses o más que presenten variantes patógenas del gen COL7A1. Se trata de la primera terapia génica aprobada por la FDA para cualquier afección dermatológica. Se están desarrollando clínicamente otros enfoques de terapia génica y celular para otros subtipos de EB. Se requiere un diagnóstico molecular que confirme el gen y la variante específicos de EB para poder optar a Vyjuvek y para la inclusión en todos los ensayos clínicos de terapia génica.
Beremagene geperpavec (Vyjuvek) —aprobado por la FDA en mayo de 2023— es la primera terapia génica para cualquier enfermedad cutánea. Aporta COL7A1 funcional a las lesiones de la EB distrófica. Para su prescripción es necesario confirmar molecularmente las variantes de COL7A1.
Más de 20 genes causan la EB. La biopsia cutánea con inmunofluorescencia permite delimitar el tipo, pero no proporciona el diagnóstico molecular necesario para determinar la idoneidad para la terapia génica ni para ofrecer un asesoramiento genético preciso.
La terapia génica para el vyjuvek requiere variantes confirmadas del gen COL7A1; el diagnóstico clínico o de biopsia por sí solo no es suficiente
Beremagene geperpavec está indicado específicamente para el tratamiento de heridas en pacientes con EB distrófica causada por variantes patógenas del gen COL7A1. La biopsia cutánea con mapeo por inmunofluorescencia puede identificar la ausencia o reducción del colágeno tipo VII, pero no proporciona la identificación de la variante molecular necesaria para la prescripción de Vyjuvek o para la inclusión en ensayos clínicos. Además, conocer las variantes específicas de COL7A1 determina la elegibilidad para otras terapias emergentes, incluidos los oligonucleótidos antisentido de omisión de exones que se dirigen a exones específicos. La secuenciación del genoma completo proporciona el diagnóstico molecular definitivo.
El diagnóstico prenatal en familias con EB grave permite planificar el parto y aplicar un tratamiento cutáneo neonatal inmediato
Las familias con un hijo anterior afectado por una EB juncional grave o una EB distrófica recesiva necesitan un diagnóstico molecular prenatal para determinar si los embarazos posteriores se verán afectados. Los recién nacidos afectados requieren un tratamiento cutáneo especializado inmediato desde el momento del parto: apósitos no adherentes, una manipulación cuidadosa para prevenir la formación de ampollas iatrogénicas y, en algunos casos, cuidados intensivos neonatales. Conocer el genotipo fetal antes del parto permite planificar una cesárea (para reducir el trauma cutáneo) en un centro con experiencia en el cuidado neonatal de la EB. Para ello es necesario confirmar las variantes genéticas de COL7A1, LAMB3 u otros genes de la EB en los padres mediante secuenciación del genoma completo.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
Colaboramos con asociaciones de pacientes de todo el mundo.
Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea para la epidermólisis bullosa u otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
Podemos ofrecerte informes personalizados, descuentos para grupos y paquetes a medida para tus miembros. Ponte en contacto con nosotros a través del formulario y te responderemos en un plazo de dos días laborables.
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