Síndrome de Dravet: una pérdida de función del gen SCN1A que provoca una epilepsia grave de aparición temprana, en la que los fármacos anticonvulsivos más recetados agravan la enfermedad.
La secuenciación del genoma completo permite leer la secuencia completa del gen SCN1A, detectando variantes mosaicas y variantes intrónicas profundas que causan el síndrome de Dravet en pacientes cuyo origen genético no se ha determinado, e identifica las contraindicaciones farmacogenómicas que determinan qué fármacos pueden utilizarse con seguridad y cuáles no.
Síndrome de Dravet
El síndrome de Dravet (SD) —antes denominado epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI)— es una encefalopatía epiléptica grave con trastornos del desarrollo que se manifiesta durante el primer año de vida, normalmente en un lactante que anteriormente gozaba de buena salud. La afección se caracteriza por convulsiones febriles y afebriles prolongadas (a menudo clónicas o hemiclónicas), tipos de convulsiones polimórficas posteriores (mioclónicas, de ausencia, focales) y un retraso progresivo del desarrollo que comienza en el segundo año de vida. El síndrome de Dravet tiene una prevalencia poblacional de aproximadamente 1 de cada 15 000-22 000 nacimientos y representa aproximadamente el 3-8 % de las epilepsias que se manifiestan en los tres primeros años de vida.
Se identifican variantes patógenas o probablemente patógenas del gen SCN1A en aproximadamente el 70-85 % de los pacientes que cumplen los criterios clínicos de diagnóstico del síndrome de Dravet. El gen SCN1A codifica la subunidad alfa Nav1.1 de los canales de sodio dependientes del voltaje, que es fundamental para la función de las interneuronas inhibidoras. La pérdida de función altera la actividad de las interneuronas GABAérgicas, lo que provoca una desinhibición cortical e hiperexcitabilidad. Aproximadamente el 95 % de las variantes patógenas del gen SCN1A en el síndrome de Dravet son de novo (no heredadas de los padres). Los tipos de variantes patógenas incluyen variantes truncadas (sin sentido, con desplazamiento del marco de lectura —aproximadamente el 40 %—), variantes en el sitio de empalme y variantes de cambio de sentido (aproximadamente el 40 %); las deleciones o duplicaciones de gran tamaño representan aproximadamente el 2-3 % y requieren un análisis de variantes del número de copias para su detección.
El genotipo SCN1A tiene implicaciones farmacogenómicas directas y de vital importancia. Los fármacos anticonvulsivos que bloquean los canales de sodio —entre ellos la lamotrigina, la carbamazepina, la oxcarbazepina, la fenitoína y la vigabatrina— empeoran el control de las crisis y pueden desencadenar una encefalopatía epiléptica en pacientes SCN1A positivos, al reducir aún más la función de Nav1.1 en las interneuronas inhibitorias. Esta contraindicación se aplica independientemente del tipo específico de variante. Los tratamientos con evidencia establecida en el síndrome de Dravet incluyen el valproato, el clobazam, el topiramato, el stiripentol y (en pacientes elegibles) la fenfluramina y el cannabidiol (Epidiolex). Un diagnóstico no resuelto o mal atribuido significa que se pueden recetar medicamentos inadecuados durante el periodo crítico en el que la selección de fármacos afecta más al resultado del desarrollo a largo plazo.
Aproximadamente entre el 15 % y el 30 % de los pacientes con un diagnóstico clínico de síndrome de Dravet dan negativo para SCN1A en las pruebas de panel estándar. Una parte de ellos presenta variantes de SCN1A intrónicas profundas, mosaicas o estructurales detectables mediante la secuenciación del genoma completo.
Los paneles estándar para la epilepsia detectan variantes codificantes del gen SCN1A. Sin embargo, no detectan las mutaciones mosaicas, las variantes de empalme intrónicas profundas ni los grandes reordenamientos estructurales, que representan una proporción clínicamente significativa de los casos de síndrome de Dravet con resultado negativo para SCN1A.
Las variantes del gen SCN1A de tipo mosaico requieren una profundidad y amplitud de secuenciación que los paneles no pueden ofrecer
El mosaicismo somático —en el que la variante patógena del gen SCN1A está presente solo en un subconjunto de células— explica una parte de los casos clínicos de síndrome de Dravet con resultados negativos en los paneles de secuenciación. Las variantes en mosaico con una frecuencia alélica del 10-30 % pueden pasar desapercibidas en la secuenciación de paneles estándar, cuya sensibilidad clínica está optimizada para variantes heterocigotas de la línea germinal con una fracción alélica de aproximadamente el 50 %. Estudios que utilizan la secuenciación profunda del genoma completo han identificado variantes mosaicas de SCN1A en el 4-8 % de los pacientes con síndrome de Dravet con resultados negativos en el panel. Las variantes intrónicas profundas de SCN1A que crean sitios de empalme crípticos representan una categoría adicional de variantes patógenas invisibles en el panel. Ambas requieren la amplitud y profundidad de la secuenciación del genoma completo para una detección fiable.
El resultado del SCN1A determina qué fármacos anticonvulsivos se pueden recetar con seguridad
En el síndrome de Dravet, la elección de la clase de fármaco no es una cuestión de optimización, sino de seguridad. Los bloqueadores de los canales de sodio están contraindicados en la pérdida de función del gen SCN1A y se ha documentado que provocan un empeoramiento de las crisis, estado epiléptico y, en algunos casos, deterioro encefalopático agudo. Múltiples series de casos han documentado pacientes con síndrome de Dravet cuyo estado empeoró sustancialmente tras iniciar el tratamiento con lamotrigina o carbamazepina antes de que se estableciera el diagnóstico genético. La confirmación de una variante patógena del gen SCN1A proporciona la base genética sobre la que actuar para evitar los bloqueadores de los canales de sodio e iniciar terapias específicas para el síndrome de Dravet basadas en la evidencia, una decisión que influye de manera decisiva en la carga de las crisis epilépticas y en la trayectoria del desarrollo.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
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¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
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