Fibrosis quística: la frecuencia de portadores del gen CFTR alcanza una proporción de 1 de cada 25 en algunas poblaciones. La detección completa de variantes del gen CFTR antes de planificar una familia permite identificar el estado de portador que los cribados estándar podrían pasar por alto.
La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes conocidas del gen CFTR, lo que permite realizar pruebas de detección de portadores, planificar la reproducción y acceder a terapias de precisión con moduladores del CFTR.
Fibrosis quística
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica autosómica recesiva que afecta a los pulmones, el páncreas, el hígado, el aparato reproductor y las glándulas sudoríparas. La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 2.500 a 3.500 en la población caucásica; la frecuencia de portadores es de aproximadamente 1 de cada 25 caucásicos. La enfermedad está causada por variantes patógenas bialélicas en el gen CFTR, que codifica el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, un canal de cloro fundamental para el equilibrio adecuado de líquidos y electrolitos en los tejidos epiteliales. Se han identificado más de 2.000 variantes del gen CFTR. La variante F508del (deleción de la fenilalanina 508) es, con diferencia, la más común, ya que representa aproximadamente el 70 % de los alelos de la FC en todo el mundo y está presente en aproximadamente el 90 % de los pacientes con FC (ya sea de forma heterocigótica u homocigótica). Clínicamente, la FQ se presenta con enfermedad pulmonar progresiva (infecciones recurrentes, bronquiectasias), insuficiencia pancreática (malabsorción, diabetes) y pérdida de sal. La esperanza de vida media se ha prolongado desde la infancia en la década de 1980 hasta aproximadamente los 50 años en la actualidad, debido principalmente al tratamiento pulmonar agresivo y, cada vez más, a las terapias con moduladores del CFTR, que han transformado la FQ de una enfermedad infantil mortal en una afección crónica manejable.
El gen CFTR codifica un canal de cloro regulado por AMPc de 1.480 aminoácidos, localizado en las membranas apicales de las células epiteliales. Las variantes se clasifican según su mecanismo: las de Clase I (sin sentido, desplazamiento del marco de lectura, sitio de empalme canónico) no producen proteína; las de Clase II (defectos de procesamiento, incluido F508del) provocan un plegamiento anómalo y la degradación en el retículo endoplásmico; las de Clase III (defectos en la activación del canal) impiden la apertura; la clase IV (conductancia reducida) permite un flujo parcial de cloruro; la clase V (cantidad reducida) produce bajos niveles de proteína funcional. F508del es una variante de clase II que provoca un plegamiento incorrecto y una degradación prematura. La proteína CFTR es absolutamente fundamental para la secreción de cloruro; la pérdida de función conduce a secreciones deshidratadas y viscosas en las vías respiratorias y los conductos, lo que provoca obstrucción, infección e inflamación. Actualmente hay tres fármacos moduladores de CFTR aprobados que han transformado los resultados: el ivacaftor activa las mutaciones de activación; el lumacaftor/ivacaftor corrige el plegamiento anómalo de F508del; el elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor se extiende a aproximadamente el 90 % de los pacientes con FQ.
El genotipado del gen CFTR es fundamental para el diagnóstico de la fibrosis quística y, cada vez más, para la selección del tratamiento. El ivacaftor (Kalydeco) activa mutaciones específicas de activación (G551D, G1244E y otras) y resulta beneficioso para aproximadamente el 4-6 % de los pacientes con fibrosis quística. Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) está indicado para pacientes homocigotos para F508del —aproximadamente el 15 % de los pacientes con FQ— y produce una mejora de aproximadamente 6 puntos en el VEF1. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta), aprobado para pacientes con FQ que tengan al menos una copia de F508del, amplía la elegibilidad a aproximadamente el 90 % de los pacientes con FQ; Trikafta produce una mejora de aproximadamente 10 puntos en el FEV1 y ha cambiado drásticamente el panorama de la FQ: la mortalidad parece estar disminuyendo desde su aprobación. El genotipo del CFTR determina directamente a qué modulador(es) puede acceder un paciente, lo que hace que las pruebas genéticas sean esenciales para orientar el tratamiento y permitir la selección de un tratamiento individualizado.
Los paneles estándar de CF analizan entre 23 y 32 variantes comunes. No detectan las mutaciones raras y presentan una sensibilidad reducida en poblaciones de ascendencia no europea.
Los paneles estándar no detectan variantes raras del gen CFTR y presentan lagunas en el análisis de la ascendencia
Los paneles estándar de cribado de portadores de fibrosis quística analizan entre 23 y 32 variantes comunes (por ejemplo, el panel ampliado ACMG-23). Esta estrategia detecta aproximadamente al 88 % de los portadores en la población caucásica, pero solo al 64 % en la hispana, al 49 % en la afroamericana y al 30 % en la asiática, lo que supone una importante brecha en la equidad sanitaria. Los paneles ampliados, que incluyen más de 100 variantes, mejoran la detección, pero siguen pasando por alto variantes raras. Los paneles estándar actuales no evalúan los genes modificadores (como TGFB1 o MBL2) que influyen en la gravedad de la enfermedad. La secuenciación del genoma completo detecta todas las variantes del gen CFTR, incluidas las nuevas, lo que proporciona una evaluación definitiva del estado de portador para todas las poblaciones y permite una evaluación exhaustiva del riesgo genético.
El genotipo del CFTR determina el acceso a una terapia moduladora que cambia la vida
Actualmente hay tres fármacos moduladores del CFTR autorizados: ivacaftor para mutaciones específicas de tipo «gating» (G551D, G1244E, etc.), lumacaftor/ivacaftor para homocigotos F508del y elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor para pacientes con al menos una copia de la mutación F508del. Trikafta está aprobado para aproximadamente el 90 % de los pacientes con FQ y ha reducido la mortalidad desde su aprobación, produciendo una mejora de aproximadamente 10 puntos en el VEF1. El genotipo del CFTR determina directamente a qué modulador puede acceder un paciente. Documentado en la historia clínica y comunicado al paciente, el genotipo permite un debate informado sobre las opciones terapéuticas, las expectativas del tratamiento y el pronóstico, lo que evita retrasos en el diagnóstico y permite una intervención temprana que puede preservar la función pulmonar y mejorar drásticamente los resultados.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
Colaboramos con asociaciones de pacientes de todo el mundo.
Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea dedicadas a la fibrosis quística o a otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
Podemos ofrecerte informes personalizados, descuentos para grupos y paquetes a medida para tus miembros. Ponte en contacto con nosotros a través del formulario y te responderemos en un plazo de dos días laborables.
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