Síndrome de Cowden: la pérdida de función del gen PTEN conlleva uno de los riesgos de cáncer de mama a lo largo de la vida más elevados de todos los síndromes hereditarios, además de un riesgo elevado de cáncer de endometrio, tiroides, colorrectal y de riñón.
El gen PTEN figura en la lista ACMG SF v3.2 de genes que requieren la notificación de hallazgos secundarios en la secuenciación genómica clínica. La secuenciación del genoma completo permite caracterizar el locus PTEN en su totalidad, incluidas las variantes de la región promotora y las deleciones de gran tamaño que los paneles oncológicos estándar suelen pasar por alto.
Síndrome de Cowden — Síndrome tumoral de hamartoma PTEN
El síndrome de Cowden (SC) —el más frecuente de los síndromes tumorales de hamartoma PTEN (PHTS)— es un síndrome hereditario de predisposición al cáncer de transmisión autosómica dominante causado por variantes patógenas de línea germinal en el gen PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina) en el cromosoma 10q23.31. El PTEN es un supresor tumoral que regula la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR; la pérdida de la función del PTEN conduce a una proliferación celular descontrolada y a la formación de tumores. El síndrome de Cowden se caracteriza por lesiones mucocutáneas (tricilemomas, pápulas papilomatosas y queratosis acrales), macrocefalia, hamartomas benignos en múltiples órganos y un riesgo sustancialmente elevado de padecer múltiples neoplasias malignas. La prevalencia estimada es de 1 de cada 200 000, aunque los diagnósticos moleculares revelan una frecuencia significativamente mayor.
Los riesgos de padecer cáncer a lo largo de la vida en los portadores de variantes patógenas del gen PTEN se encuentran entre los más elevados documentados para cualquier gen relacionado con el cáncer hereditario: el riesgo de cáncer de mama alcanza el 67-85 % (frente a una media poblacional de aproximadamente el 12 %); el riesgo de cáncer de endometrio se sitúa entre el 28 y el 44 %; el riesgo de cáncer de tiroides (predominantemente folicular) alcanza el 21-38 %; el riesgo de cáncer colorrectal es elevado (9-18 %); y el riesgo de carcinoma de células renales es de aproximadamente el 34 %. Los portadores varones presentan un riesgo elevado de cáncer de mama y también tienen un riesgo elevado de cáncer de tiroides y colorrectal. El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR) y el síndrome de Proteus (PS) representan trastornos alélicos del PTEN con características clínicas superpuestas pero distintas, todos ellos causados por variantes patógenas del PTEN.
Aproximadamente el 25 % de las personas que cumplen los criterios de diagnóstico clínico del síndrome de Cowden no presentan ninguna variante identificable en la secuencia codificante del gen PTEN; este grupo puede presentar variantes en la región promotora del PTEN, variantes intrónicas profundas, grandes reordenamientos genómicos o variantes patógenas en otros genes asociados al síndrome de Cowden (SDHB, SDHD, KLLN). Las directrices de la NCCN recomiendan un análisis exhaustivo del PTEN, que incluya pruebas de deleción/duplicación, como parte de la evaluación completa del PHTS. El manejo de las portadoras confirmadas de PTEN incluye una resonancia magnética mamaria anual a partir de los 30 años, mamografías anuales a partir de los 30-35 años, la consideración de una mastectomía reductora de riesgo, un muestreo endometrial anual a partir de los 30-35 años y una ecografía tiroidea anual.
Los síndromes tumorales por hamartoma PTEN incluyen el síndrome de Cowden, el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, el síndrome de Proteus y el síndrome similar al de Proteus, afecciones alélicas con manifestaciones que se solapan pero que son clínicamente diferenciables, todas ellas causadas por variantes patógenas del gen PTEN.
Las variantes del promotor del gen PTEN y los grandes reordenamientos genómicos representan hasta el 25 % de los casos de PHTS; se trata de variantes que los paneles estándar de cáncer hereditario, que solo secuencian los exones codificantes del gen PTEN, pasan por alto sistemáticamente.
Las variantes de la región promotora del gen PTEN quedan excluidas de la mayoría de los diseños de paneles oncológicos
Se han identificado variantes patógenas de línea germinal en la región promotora del gen PTEN —en particular, una variante recurrente c.-1019_-1018dupTA— en pacientes con síndrome de Cowden que dan negativo en los paneles estándar de secuenciación de exones del PTEN. Estas variantes reducen la transcripción del PTEN, lo que produce una haploinsuficiencia funcional sin alterar la secuencia codificante. Los paneles oncológicos estándar solo secuencian los 9 exones codificantes del PTEN y los sitios de empalme canónicos; no incluyen la región promotora ni los elementos reguladores intergénicos. La secuenciación del genoma completo lee el locus completo del PTEN, incluyendo el promotor, todos los intrones y la región 3' UTR —las regiones donde residen las variantes patógenas reguladoras—.
La gestión del riesgo de cáncer múltiple requiere conocer el estado del gen PTEN lo antes posible
Los riesgos de cáncer relacionados con el gen PTEN se encuentran entre los más elevados de cualquier síndrome hereditario, y la vigilancia debe comenzar en la tercera década de vida, antes de que la mayoría de los cánceres de mama y de endometrio en esta población sean clínicamente detectables. La NCCN recomienda una resonancia magnética mamaria y una mamografía anuales a partir de los 30 años, y que la vigilancia del cáncer de endometrio comience entre los 30 y los 35 años. Este programa de vigilancia agresivo se justifica por los datos de riesgo a lo largo de la vida, pero requiere una variante patógena confirmada del PTEN para su implementación. Un resultado negativo en un panel incompleto —uno que no haya evaluado el promotor del PTEN ni los reordenamientos estructurales— puede proporcionar una falsa sensación de seguridad que retrase la vigilancia necesaria durante años.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño —para el síndrome de Cowden, el síndrome del tumor hamartomatoso PTEN y otras enfermedades, tanto raras como comunes—. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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