Pérdida auditiva asociada a la conexina 26: la causa más frecuente de sordera genética en todo el mundo, en la que el genotipo del gen GJB2 permite predecir el rendimiento del implante coclear y el cribado de portadores puede prevenir la pérdida auditiva inesperada en la siguiente generación.
La secuenciación del genoma completo permite identificar todas las variantes del gen GJB2 y las deleciones del gen GJB6 asociadas que causan la pérdida auditiva digénica, lo que proporciona un diagnóstico molecular que permite predecir la evolución audiológica y la idoneidad para un implante coclear.
Pérdida auditiva relacionada con la conexina 26
Las variantes patógenas en el gen GJB2 (connexina 26, cromosoma 13q12.11) son la causa más frecuente de pérdida auditiva neurosensorial no sindrómica en todo el mundo, y representan aproximadamente el 50 % de la sordera hereditaria autosómica recesiva y entre el 20 % y el 30 % de todas las pérdidas auditivas genéticas. El gen GJB2 codifica la conexina 26, una proteína de las uniones comunicantes esencial para el reciclaje de potasio en la cóclea —el proceso que mantiene el potencial endococlear necesario para la mecanotransducción de las células ciliadas—. La frecuencia de portadores es de aproximadamente 1 de cada 25-35 en la mayoría de las poblaciones, comparable o superior a la frecuencia de portadores del gen CFTR (fibrosis quística).
La variante patógena del gen GJB2 más frecuente en las poblaciones europeas es c.35delG (35delG), que representa aproximadamente el 70 % de los alelos patógenos. En las poblaciones del este de Asia predomina la variante c.235delC; en los judíos ashkenazíes, la variante c.167delT. Se han descrito más de 300 variantes patógenas del gen GJB2. La pérdida auditiva en el GJB2 bialélico suele ser congénita, bilateral, neurosensorial y estable (no progresiva), lo que la distingue de la pérdida auditiva relacionada con el SLC26A4, que se caracteriza por ser progresiva y fluctuante. La gravedad varía de leve a profunda dependiendo de la combinación específica de variantes: dos variantes truncadas suelen causar una pérdida de grave a profunda; la heterocigosidad compuesta con variantes de cambio de sentido puede producir una pérdida de leve a moderada.
Los resultados de los implantes cocleares en la sordera relacionada con el gen GJB2 son excelentes —por lo general, superiores a los resultados observados en otras causas de sordera— debido a que la patología se limita al sistema de uniones comunicantes cocleares, mientras que las neuronas del ganglio espiral (que estimula el implante coclear) se conservan. Esta correlación entre genotipo y resultado influye directamente en las decisiones relativas a la idoneidad para el implante coclear y al momento adecuado para su colocación. Además, las deleciones de GJB6 (connexina 30) en el mismo cromosoma pueden causar pérdida auditiva en trans con una única variante de GJB2 (herencia digénica), lo que explica algunos casos de pérdida auditiva aparentemente monoalélica por GJB2.
Los resultados de los implantes cocleares son mejores en la sordera relacionada con el gen GJB2 en comparación con la mayoría de las demás causas, ya que se conservan las neuronas del ganglio espiral. Estos datos sobre la relación entre genotipo y resultado influyen directamente en la idoneidad para el implante coclear y en el momento adecuado para su colocación.
La frecuencia de portadores del gen GJB2, de 1 de cada 25-35 personas, es una de las más altas entre los genes de enfermedades recesivas. El cribado universal de portadores permite identificar a las parejas en riesgo antes del nacimiento de un niño sordo, lo que hace posible una intervención neonatal inmediata.
Entre una de cada 25 y una de cada 35 personas es portadora de una variante del gen GJB2; el cribado universal de portadores identifica a más parejas en riesgo que cualquier panel genético específico
Con una frecuencia de portadores de aproximadamente 1 de cada 30, alrededor de 1 de cada 900 parejas son portadoras del gen GJB2, y aproximadamente 1 de cada 3.600 recién nacidos presentará una pérdida auditiva relacionada con el gen GJB2. A pesar de ser más frecuente que la fibrosis quística, el gen GJB2 no se incluye en la mayoría de los paneles comerciales de detección de portadores. La secuenciación del genoma completo identifica el estado de portador del GJB2 junto con todos los demás genes portadores en una única evaluación exhaustiva, lo que permite el asesoramiento preconcepcional y la planificación inmediata de la intervención auditiva neonatal para las parejas portadoras identificadas.
Las deleciones en el gen GJB6 provocan una pérdida auditiva digénica junto con el gen GJB2, lo que explica la «ausencia» de un segundo alelo en los portadores aparentes del gen GJB2
Aproximadamente entre el 5 % y el 10 % de los pacientes con pérdida auditiva portadores de una única variante patógena del gen GJB2 presentan una deleción extensa en el gen GJB6 (connexina 30) en el cromosoma homólogo —un mecanismo de deleción génica digénica o contigua—. Los paneles estándar de secuenciación exclusiva del gen GJB2 clasifican a estos pacientes como «portadores» en lugar de como individuos afectados, por lo que no se establece el diagnóstico molecular. La secuenciación del genoma completo detecta tanto las variantes de secuencia del GJB2 como las deleciones estructurales del GJB6 a partir del mismo conjunto de datos, lo que permite determinar el genotipo completo de la pérdida auditiva relacionada con la conexina.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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