Respuesta a la codeína y los opioides: variantes del gen CYP2D6 que convierten la codeína en morfina a velocidades que van desde cero hasta niveles peligrosamente altos, lo que ha dado lugar a una advertencia de recetador en recuadro negro de la FDA tras producirse muertes pediátricas en metabolizadores ultrarrápidos.
La secuenciación del genoma completo proporciona el diplotipo completo del CYP2D6 —incluidos los eventos de duplicación génica que dan lugar al estado de metabolizador ultrarrápido— para todos los opioides que son sustratos del CYP2D6: codeína, tramadol, hidrocodona y oxicodona.
Respuesta a la codeína y los opioides — CYP2D6
La codeína es un profármaco que requiere la activación metabólica por parte de la enzima CYP2D6 del citocromo P450 para producir su metabolito analgésico activo, la morfina. La proporción de codeína que se convierte en morfina —y, por lo tanto, el efecto analgésico y el riesgo de toxicidad— viene determinada directamente por el estado de metabolización del CYP2D6. El CYP2D6 es uno de los genes humanos más polimórficos, con más de 100 alelos estrella identificados que producen un espectro de fenotipos de metabolizadores que van desde la ausencia total de actividad enzimática (metabolizadores lentos) hasta una actividad drásticamente amplificada (metabolizadores ultrarrápidos que portan copias genéticas funcionales duplicadas o multiplicadas).
Los metabolizadores ultrarrápidos (UM) del CYP2D6 —que poseen tres o más copias funcionales del gen CYP2D6— convierten la codeína en morfina a un ritmo superior al normal, lo que da lugar a niveles plasmáticos de morfina equivalentes a dosis significativamente más altas. Esto supone un riesgo potencialmente mortal de depresión respiratoria, especialmente en niños. La FDA emitió una advertencia de recuadro negro sobre la codeína en 2013 y, posteriormente, contraindicó su uso en todos los niños menores de 12 años y en mujeres en periodo de lactancia, tras atribuirse múltiples muertes pediátricas al metabolismo ultrarrápido del CYP2D6. Los metabolizadores deficientes (PM) del CYP2D6 son portadores de dos alelos con pérdida de función y prácticamente no obtienen ningún beneficio analgésico de la codeína: estos pacientes no experimentan alivio del dolor con dosis estándar y pueden ser etiquetados erróneamente como «buscadores de drogas» cuando informan de la ineficacia del tratamiento.
El CYP2D6 también interviene en el metabolismo del tramadol (que se activa para dar lugar al O-desmetiltramadol), la hidrocodona (que se activa para dar lugar a la hidromorfona) y la oxicodona (que se metaboliza parcialmente a través del CYP2D6). La guía de nivel A del CPIC sobre la codeína y el CYP2D6 recomienda analgésicos alternativos tanto para los metabolizadores ultrarrápidos como para los lentos, lo que elimina los extremos del espectro de metabolizadores de la prescripción de codeína. La frecuencia de la UM varía sustancialmente según el origen étnico: aproximadamente el 1-2 % de los europeos del norte, el 3-4 % de los afroamericanos y el 10-20 % o más en algunas poblaciones del norte de África y Oriente Medio son portadores de genotipos ultrarrápidos.
La frecuencia de metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6 alcanza el 10-20 % en las poblaciones del norte de África y Oriente Medio, un hallazgo con implicaciones directas para la seguridad en la prescripción de codeína en estas comunidades.
El estado de metabolizador ultrarrápido del CYP2D6 se debe a eventos de duplicación génica que los paneles estándar basados en SNP y la mayoría de las pruebas farmacogenómicas no pueden detectar de forma fiable. El análisis completo del número de copias del CYP2D6 requiere una secuenciación a nivel genómico.
La duplicación génica —la variante letal— requiere un análisis del número de copias a nivel genómico para detectarla
El estado de metabolizador ultrarrápido del CYP2D6 suele deberse a eventos de duplicación o multiplicación génica, en los que una persona hereda tres, cuatro o más copias de un alelo funcional del CYP2D6. Los paneles farmacogenómicos estándar basados en el genotipado de SNP pueden identificar los principales alelos con pérdida de función (*3, *4, *5, *6), pero tienen una capacidad limitada y variable para detectar duplicaciones génicas. Múltiples estudios de validación han documentado casos de pacientes clasificados como «metabolizadores normales» por los paneles de SNP a los que posteriormente se les detectaron duplicaciones del gen CYP2D6 —metabolizadores ultrarrápidos a los que se les habría recetado codeína bajo la falsa suposición de un metabolismo normal—. La secuenciación del genoma completo permite tanto la identificación de variantes como el análisis del número de copias en todo el locus del CYP2D6.
Un único análisis genómico ofrece información sobre la codeína, el tramadol, la hidrocodona y todos los fármacos que son sustratos del CYP2D6 de por vida
El CYP2D6 metaboliza no solo la codeína y el tramadol, sino también una amplia gama de medicamentos de múltiples clases farmacológicas: antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, venlafaxina), antipsicóticos (haloperidol, risperidona), betabloqueantes (metoprolol), antieméticos (ondansetrón) y tamoxifeno. Un diplotipo completo del CYP2D6 obtenido mediante la secuenciación del genoma completo proporciona información útil para la prescripción de todos estos fármacos de forma simultánea y permanente. El resultado se genera una sola vez y se aplica a todas las prescripciones futuras que impliquen un medicamento sustrato del CYP2D6: un recurso farmacogenómico para toda la vida.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
Colaboramos con asociaciones de pacientes de todo el mundo.
Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño —en el marco de la iniciativa «Codeine & Opioid Response»—, tanto en lo relativo al CYP2D6 como a otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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