Respuesta al clopidogrel: las variantes del CYP2C19 determinan si el fármaco antiagregante plaquetario más recetado del mundo se activa en tu organismo o si pasa por él sin sufrir cambios.
La advertencia en recuadro de la FDA sobre el clopidogrel hace referencia explícita al estado de metabolizador lento del CYP2C19. La secuenciación del genoma completo proporciona el diplotipo completo del CYP2C19 para ofrecer una orientación definitiva sobre la prescripción, la misma información que necesitan los cardiólogos antes de colocar un stent.
Respuesta al clopidogrel (Plavix)
El clopidogrel (Plavix) es un profármaco de tienopiridina que requiere bioactivación hepática por parte del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) para convertirse en su metabolito tiol activo. El metabolito activo inhibe de forma irreversible el receptor P2Y12 de ADP de las plaquetas, lo que reduce la agregación plaquetaria y previene la formación de trombos arteriales. El clopidogrel se prescribe a más de 70 millones de pacientes al año en todo el mundo, principalmente para la prevención secundaria tras un síndrome coronario agudo, la terapia antiplaquetaria dual tras una intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent, la prevención de accidentes cerebrovasculares recurrentes y el tratamiento de la enfermedad arterial periférica.
El estado de metabolización del CYP2C19 determina directamente la eficacia clínica del clopidogrel. Los metabolizadores deficientes (PM) del CYP2C19 —aquellos que son portadores de dos alelos con pérdida de función, normalmente *2 (rs4244285) y *3 (rs4986893)— no pueden convertir el clopidogrel en su forma activa a niveles terapéuticos. En estudios de referencia, como el TRITON-TIMI 38 y el PLATO, los portadores de la pérdida de función del CYP2C19 presentaron un aumento relativo del 50-57 % en los eventos cardíacos adversos mayores (MACE) —incluidos la trombosis de stent, el infarto de miocardio y la muerte cardiovascular— en comparación con los metabolizadores extensivos. La FDA añadió en 2010 una advertencia en recuadro al clopidogrel en la que se recomendaba explícitamente el genotipado del CYP2C19 y el ajuste de la dosis o un tratamiento antiplaquetario alternativo en los metabolizadores deficientes.
Los fenotipos de metabolizadores del CYP2C19 abarcan un amplio espectro: los metabolizadores ultrarrápidos (*17/*17 o *17/alelo de función normal) metabolizan el clopidogrel a un ritmo superior al normal y pueden presentar un riesgo elevado de hemorragia; los metabolizadores rápidos portan un alelo *17 emparejado con un alelo de función normal; los metabolizadores extensivos (el estándar de referencia) portan dos alelos de función normal; los metabolizadores intermedios portan un alelo con pérdida de función; y los metabolizadores deficientes portan dos alelos con pérdida de función. La guía del CPIC (Nivel A — evidencia más alta) recomienda un agente antiplaquetario alternativo (prasugrel o ticagrelor) para los metabolizadores intermedios y lentos del CYP2C19 sometidos a ICP, con una recomendación especialmente firme para los metabolizadores lentos en el contexto del síndrome coronario agudo.
Las variantes CYP2C19 *2 y *3 son las variantes de pérdida de función más comunes, pero se han identificado al menos 35 alelos *1. Las frecuencias de los alelos varían considerablemente según el origen étnico: la frecuencia del alelo *2 oscila entre aproximadamente el 15 % en los europeos y aproximadamente el 30 % en los asiáticos orientales.
Las pruebas de CYP2C19 en el punto de atención y los paneles farmacogenómicos estándar analizan un conjunto fijo de variantes. La secuenciación del genoma completo permite leer la secuencia completa del CYP2C19, incluidas las variantes funcionales raras y los alelos específicos de la ascendencia que los paneles fijos no detectan.
Es posible que el alelo del gen CYP2C19 que influye en su respuesta al clopidogrel no esté incluido en el panel estándar
Los paneles farmacogenómicos comerciales y las pruebas de genotipado cardíaco en el punto de atención están diseñados para detectar las variantes más comunes del CYP2C19, principalmente *2 y *3. Los alelos «star» definidos por el CPIC incluyen al menos 35 variantes con consecuencias funcionales, y la mayoría de los paneles no analizan las variantes raras de pérdida de función (*4 a *8) ni las de ganancia de función (subtipos *17). Los estudios han documentado variantes del CYP2C19 clínicamente significativas en pacientes que dieron «normal» en paneles estándar limitados. La secuenciación del genoma completo lee la secuencia completa del gen CYP2C19 y las regiones reguladoras circundantes, captando todos los alelos «star» definidos, incluidas las variantes funcionales raras que los paneles de contenido fijo pasan por alto.
Tu cardiólogo necesita un diplotipo con información útil antes de recetarte un tratamiento, no una lista de variantes
La guía de nivel A del CPIC sobre el clopidogrel y el CYP2C19 traduce el genotipo en una recomendación de prescripción: metabolizadores extensivos → dosis estándar de clopidogrel; metabolizadores intermedios → considerar un antiagregante plaquetario alternativo; metabolizadores deficientes → utilizar prasugrel o ticagrelor. Esta interpretación a nivel de diplotipo requiere conocer ambos alelos del gen CYP2C19 completo. El informe farmacogenómico de Dante proporciona el diplotipo del CYP2C19 y la clase de metabolizador en un formato listo para el uso clínico, es decir, la misma información necesaria para aplicar la advertencia en recuadro de la FDA y la guía del CPIC en el momento de la prescripción.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
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