Hipersensibilidad a la carbamazepina: reacciones específicas de alelos HLA que provocan el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, con una mortalidad de hasta el 30 %, causadas por el anticonvulsivo más recetado del mundo.
La secuenciación del genoma completo proporciona un tipaje HLA completo —que incluye los alelos HLA-B*15:02 (fundamental para las poblaciones asiáticas) y HLA-A*31:01 (fundamental para las poblaciones europeas) en un único resultado— y sirve de guía para la decisión terapéutica más importante en la farmacogenómica de la epilepsia.
Hipersensibilidad a la carbamazepina — HLA-B*15:02
La carbamazepina (Tegretol) es uno de los anticonvulsivos más recetados para la epilepsia focal, la neuralgia del trigémino y el trastorno bipolar. En un subgrupo de pacientes, la carbamazepina desencadena reacciones adversas cutáneas graves: el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), reacciones ampollosas de origen inmunitario que implican un desprendimiento generalizado de la piel y las membranas mucosas, con pérdida extensa de tejido, riesgo de sepsis y tasas de mortalidad del 5 al 30 %. Estas reacciones no dependen de la dosis y se producen según patrones específicos de alelos HLA que permiten su predicción antes del tratamiento.
Two HLA alleles have been validated as pharmacogenomic biomarkers for carbamazepine SJS/TEN in distinct populations. HLA-B*15:02 is strongly associated with SJS/TEN risk in Han Chinese, Thai, Malaysian, Vietnamese, and other Southeast Asian populations — allele frequency ranging from 5-15% in affected ethnic groups, essentially absent in European populations. HLA-B*15:02 carriers in Asian populations who receive carbamazepine have approximately a 5-10% risk of SJS/TEN, compared to <0.1% in non-carriers. HLA-A*31:01 is associated with carbamazepine hypersensitivity (including SJS/TEN but also milder maculopapular exanthema and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms/DRESS) in Europeans, Japanese, and other populations where HLA-B*15:02 is rare. HLA-A*31:01 frequency is approximately 2-5% in European populations.
La FDA añadió una advertencia sobre la carbamazepina en 2007 en la que recomendaba que se realizara una prueba de detección del HLA-B*15:02 a los pacientes de ascendencia asiática antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. El CPIC ofrece directrices de nivel A para la carbamazepina y tanto para el HLA-B*15:02 como para el HLA-A*31:01. Se pueden recetar anticonvulsivos alternativos —lamotrigina, levetiracetam, fenitoína con la consideración adecuada del HLA, oxcarbazepina— a los portadores de riesgo de HLA confirmados. La urgencia de la prueba de detección previa al tratamiento queda subrayada por la irreversibilidad del SJS/TEN: una vez que la reacción comienza, su curso no puede detenerse, y el resultado depende únicamente de la suspensión temprana del fármaco y de cuidados de apoyo intensivos.
El HLA-B*15:02 es el alelo crítico en las poblaciones del sudeste asiático. El HLA-A*31:01 es el alelo crítico en las poblaciones europeas, japonesas y otras. Para realizar una evaluación farmacogenómica completa del riesgo asociado a la carbamazepina en todos los grupos étnicos, es necesario analizar ambos alelos.
Existen pruebas comerciales específicas para el HLA-B*15:02. Lo que aporta la secuenciación del genoma completo es un tipaje exhaustivo del HLA, que abarca el HLA-A*31:01, el HLA-B*58:01 (alopurinol), el HLA-B*57:01 (abacavir) y todos los demás alelos HLA relevantes desde el punto de vista farmacogenómico en una sola prueba.
Si solo se analiza el HLA-B*15:02, se pasa por alto el riesgo de hipersensibilidad a la carbamazepina en la población europea asociado al HLA-A*31:01
Las pruebas comerciales de HLA-B*15:02 para uso en el punto de atención se desarrollaron específicamente para poblaciones de pacientes asiáticos a los que se les prescribe carbamazepina. Cuando se aplican a poblaciones de pacientes europeos o de ascendencia mixta, un resultado negativo para HLA-B*15:02 es correcto, pero incompleto, ya que no tiene en cuenta el HLA-A*31:01, el alelo principal de hipersensibilidad a la carbamazepina en los europeos. El CPIC recomienda realizar pruebas de HLA-A*31:01 en todos los pacientes no asiáticos a los que se esté considerando prescribir carbamazepina. Una prueba que se limite únicamente al HLA-B*15:02 pasa por alto todo el riesgo asociado al HLA-A*31:01. La secuenciación del genoma completo realiza un tipaje completo de HLA de clase I con una resolución de campo de 4 dígitos, cubriendo simultáneamente todos los alelos HLA relevantes desde el punto de vista farmacogenómico.
El tipaje completo de HLA es un recurso farmacogenómico permanente que abarca la carbamazepina, el alopurinol, el abacavir y futuros fármacos
El panorama farmacogenómico del HLA va más allá de la carbamazepina. El HLA-B*58:01 predice el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y el eritema toxicodermático (TEN) inducidos por el alopurinol (especialmente en las poblaciones chinas han y coreanas). El HLA-B*57:01 predice la hipersensibilidad al abacavir. El HLA-A*31:01 también predice la hipersensibilidad a la oxcarbazepina y la fenitoína en algunas poblaciones. Un paciente que requiera tratamiento con fármacos antiepilépticos o contra la gota puede enfrentarse a múltiples decisiones de prescripción de este tipo a lo largo de su vida. El tipaje completo del HLA a partir de la secuenciación del genoma completo responde a todas estas preguntas de forma simultánea y permanente, y el resultado se almacena en la historia clínica para su uso en cada futura prescripción.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
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