Síndrome de Birt-Hogg-Dubé: síndrome hereditario en el que se dan simultáneamente neumotórax espontáneo, fibrofoliculomas cutáneos y carcinoma de células renales, afecciones que a menudo se atribuyen erróneamente durante años a enfermedades distintas y sin relación entre sí.
La secuenciación del genoma completo permite identificar todas las variantes patógenas del gen FLCN, lo que permite establecer un diagnóstico que agrupa tres afecciones aparentemente inconexas —quistes pulmonares, tumores cutáneos y cáncer de riñón— en un único síndrome hereditario que puede tratarse.
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
El síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) es un síndrome tumoral hereditario autosómico dominante causado por variantes patógenas de línea germinal en el gen FLCN (foliculina), situado en el cromosoma 17p11.2. El gen FLCN codifica la foliculina, un supresor tumoral que regula la vía de señalización mTOR. El BHD se caracteriza por tres rasgos fundamentales: fibrofoliculomas cutáneos múltiples (hamartomas benignos del folículo piloso, que se presentan como pequeñas pápulas blancas en la cara, el cuello y la parte superior del tronco), quistes pulmonares con riesgo de neumotórax espontáneo y carcinoma de células renales —más comúnmente un tipo histológico híbrido oncocítico/cromófobo distintivo y exclusivo del BHD, aunque también se dan subtipos de células claras y otros—.
El carcinoma de células renales se desarrolla en aproximadamente el 27-34 % de los portadores de variantes patógenas del gen FLCN, con una edad media de aparición de 48 años, considerablemente más temprana que en el carcinoma de células renales esporádico. Las características histológicas distintivas del carcinoma de células renales asociado al síndrome de BHD —variantes cromófobas, oncocitomas e híbridas— difieren de las del carcinoma de células claras esporádico más común y pueden llevar al patólogo a considerar la posibilidad de un síndrome de BHD tras una nefrectomía. El neumotórax espontáneo se produce en aproximadamente el 24 % de los portadores de BHD, con una frecuencia aproximadamente siete veces mayor que en la población general, y las tasas de recurrencia son elevadas. En la gran mayoría de los portadores de FLCN se observan quistes pulmonares en la TC torácica, incluso sin neumotórax sintomático.
El reto diagnóstico del síndrome de BHD radica en su patrón clínico. Los pacientes que presentan un neumotórax espontáneo —especialmente los menores de 40 años, con episodios recurrentes o con antecedentes familiares de neumotórax— pueden ser diagnosticados de síndrome de BHD únicamente como «neumotórax espontáneo idiopático», sin que se les realicen pruebas genómicas. En consecuencia, estos pacientes no son sometidos a vigilancia renal y desarrollan un carcinoma de riñón (CCR) sin un seguimiento preventivo. De manera similar, los pacientes con fibrofoliculomas característicos que no cuentan con un dermatólogo familiarizado con el BHD pueden someterse a biopsias con un diagnóstico genérico de fibromatosis o angiofibromatosis. Las variantes patógenas del gen FLCN incluyen deleciones de inserción de un mononucleótido en el exón 11 (un punto caliente que representa aproximadamente el 50 % de las variantes patógenas), variantes de cambio de sentido, variantes sin sentido y grandes deleciones genómicas.
Los paneles de secuenciación estándar no detectan las deleciones genómicas grandes del gen FLCN. El punto caliente del exón 11 representa el 50 % de las variantes, por lo que para detectar el 50 % restante es necesario realizar un análisis genético completo.
Las deleciones extensas del gen FLCN explican una parte significativa de los casos de BHD, y su detección requiere un análisis del número de copias
Aproximadamente entre el 10 % y el 15 % de las variantes patógenas del gen FLCN son deleciones genómicas de gran tamaño que abarcan uno o más exones. Estas no se detectan mediante los métodos estándar de secuenciación Sanger o los paneles de secuenciación de última generación que no incluyen un análisis específico de variantes del número de copias. En el contexto del síndrome de BHD, el hecho de pasar por alto una deleción grande del gen FLCN en un paciente con neumotórax recurrente implica que este nunca reciba la vigilancia renal que permitiría detectar un carcinoma renal (RCC) en una fase quirúrgicamente curable. La secuenciación del genoma completo secuencia simultáneamente todos los exones del FLCN, detecta variantes del número de copias en todo el locus del FLCN y resuelve el panorama completo de variantes, lo que proporciona el diagnóstico molecular definitivo en una sola prueba.
La confirmación del síndrome de BHD permite convertir tres diagnósticos preocupantes en un único síndrome hereditario manejable
Un paciente con BHD sin diagnosticar puede ser atendido por un neumólogo por un «neumotórax idiopático recurrente», por un dermatólogo por «fibrofoliculomas de significado incierto» y por un urólogo por una «masa renal descubierta de forma incidental»: tres itinerarios clínicos distintos sin coordinación alguna. Tras la confirmación molecular del FLCN, estos tres hallazgos se unifican en un único síndrome hereditario con un protocolo de seguimiento coordinado: ecografía renal anual o resonancia magnética/tomografía computarizada alternadas cada 3 años (recomendación de la NCCN), revisión dermatológica, evaluación pulmonar y pruebas genéticas en cascada a los familiares. Esta integración de la atención solo es posible una vez establecido el diagnóstico molecular.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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