Síndrome de predisposición tumoral BAP1: un síndrome de cáncer hereditario de alta penetrancia descrito recientemente, en el que una variante genética predispone a cuatro tipos diferentes de cáncer al mismo tiempo, muchos de los cuales son extremadamente raros en la población general.
La secuenciación del genoma completo permite identificar variantes patógenas del gen BAP1 —incluidas en la lista ACMG SF v3.2— en un síndrome en el que un único resultado genético da lugar a la vigilancia del melanoma uveal, el mesotelioma, el melanoma cutáneo y el carcinoma de células renales.
Síndrome de predisposición tumoral BAP1
El síndrome de predisposición tumoral BAP1 (BAP1-TPDS) es un síndrome de cáncer hereditario autosómico dominante causado por variantes patógenas germinales en el gen BAP1 (proteína 1 asociada a BRCA1), situado en el cromosoma 3p21.1. BAP1 es una desubiquitilasa que desempeña funciones en la remodelación de la cromatina, la respuesta al daño en el ADN y el control del ciclo celular. Las variantes patógenas germinales de BAP1 no se caracterizaron sistemáticamente hasta a partir de 2011; el síndrome se ha descrito hace relativamente poco tiempo, lo que significa que muchas familias afectadas acumularon múltiples cánceres inusuales durante generaciones sin una explicación hereditaria. El BAP1-TPDS se reconoce ahora como un síndrome de predisposición multitumoral de alta penetrancia.
El espectro de tumores en el síndrome BAP1-TPDS es característico: los portadores se enfrentan a un riesgo considerablemente elevado de padecer: melanoma uveal (melanoma ocular, que afecta a la coroides, el iris y el cuerpo ciliar; más de 50 veces el riesgo de la población general), mesotelioma pleural maligno (un cáncer poco frecuente estrechamente asociado a la exposición al amianto, que ahora se sabe que también se da en portadores de BAP1 con antecedentes mínimos o nulos de exposición al amianto), melanoma cutáneo (melanomas primarios múltiples, a menudo con tumores intradérmicos atípicos melanocíticos con mutación en BAP1 —lesiones denominadas «BAPoma») y carcinoma de células renales (en particular los subtipos de células claras y cromófobos). Cada uno de estos cánceres es poco frecuente por sí solo; su coocurrencia en una familia es la señal epidemiológica que identificó el BAP1-TPDS.
Las implicaciones clínicas de un diagnóstico molecular de BAP1 son inmediatas y abarcan múltiples especialidades. En el momento del diagnóstico se inician los siguientes procedimientos: examen oftalmológico anual que incluye evaluación fundoscópica (vigilancia del melanoma uveal), examen dermatológico anual con dermatoscopia (vigilancia del melanoma cutáneo y del BAPoma), pruebas de imagen renal a partir de la tercera o cuarta década de vida (vigilancia del CCR), consideración de pruebas de imagen torácicas anuales (vigilancia del mesotelioma en portadores expuestos) y pruebas en cascada de todos los familiares de primer grado. Es fundamental destacar que el mesotelioma asociado a BAP1 se está reconociendo como una entidad clínica distinta del mesotelioma inducido por el amianto: los pacientes con mesotelioma BAP1 suelen ser más jóvenes, tienen una supervivencia más prolongada tras el diagnóstico y pueden presentar perfiles de respuesta a la quimioterapia diferentes.
El gen BAP1 no se reconoció como gen de cáncer hereditario hasta después de 2011, por lo que no figura en muchos paneles de cáncer hereditario más antiguos. Las familias con melanoma uveal, mesotelioma o casos inusuales de cáncer en grupo pueden presentar la mutación BAP1-TPDS y no haber sido sometidas nunca a las pruebas adecuadas.
El gen BAP1 no figura en los antiguos paneles de cáncer hereditario; las familias con antecedentes oncológicos inusuales nunca se sometieron a pruebas
La caracterización sistemática de BAP1-TPDS no comenzó hasta 2011. Muchas familias con variantes patógenas de BAP1 se sometieron a paneles de cáncer hereditario en la década anterior que no incluían BAP1. Las personas con antecedentes familiares que incluyan melanoma uveal, mesotelioma o una acumulación inusual de melanoma y cáncer renal —el espectro tumoral cardinal de BAP1— pueden haber recibido resultados negativos en los paneles de pruebas realizadas antes de 2011 o en paneles que nunca añadieron BAP1 a su lista de genes. La secuenciación del genoma completo evalúa todo el genoma e identifica las variantes patógenas de BAP1 independientemente de cuándo se haya realizado la secuenciación, sin la limitación de una lista de genes predefinida.
Un resultado positivo confirmado de BAP1 activa cuatro protocolos de vigilancia oncológica simultáneos
A diferencia de los síndromes de cáncer hereditario, en los que un único gen predispone principalmente a un tipo de cáncer, el síndrome BAP1-TPDS requiere una vigilancia coordinada de cuatro tipos de cáncer distintos: el melanoma uveal (oftalmología), el melanoma cutáneo (dermatología), el carcinoma de células renales (urología/radiología) y el mesotelioma (neumología/oncología). Esta coordinación multiespecializada comienza con el primer diagnóstico molecular y continúa anualmente de por vida. Cada modalidad de vigilancia aborda un tipo de cáncer que no se incluye en el cribado poblacional estándar: ningún programa general de cribado del cáncer existente cubre el melanoma uveal, y el cribado del mesotelioma no es habitual en portadores de BAP1 no diagnosticados. Un diagnóstico molecular es el requisito previo para activar esta red de vigilancia multiorgánica.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
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