Riesgo de cáncer hereditario ATM: un gen implicado en la reparación del daño en el ADN que figura en la lista de hallazgos secundarios de la ACMG, el cual conlleva un mayor riesgo de cáncer de mama, páncreas y próstata, e influye directamente en la sensibilidad a los inhibidores de PARP y a la quimioterapia con platino.
La secuenciación del genoma completo analiza los 66 exones del gen ATM simultáneamente; esta es la única forma de detectar de manera fiable todo el espectro de variantes del gen ATM, incluidas las deleciones extensas y las variantes intrónicas profundas que los paneles oncológicos estándar suelen pasar por alto.
Riesgo de cáncer hereditario en la familia
El gen ATM (ataxia-telangiectasia mutated) codifica una proteína quinasa de serina-treonina que actúa como regulador principal de la respuesta a las roturas de doble cadena del ADN. Las variantes patógenas bialélicas del gen ATM causan la ataxia-telangiectasia (AT), un trastorno multisistémico grave y poco frecuente caracterizado por ataxia cerebelosa, apraxia oculomotora, inmunodeficiencia, telangiectasias y un riesgo de cáncer notablemente elevado, en particular de neoplasias linfoides. Las variantes patógenas heterocigotas del gen ATM, presentes en aproximadamente el 0,5-1 % de la población general, se asocian a un síndrome de predisposición al cáncer menos grave pero clínicamente significativo, que solo se ha caracterizado con precisión en los últimos años mediante estudios genómicos poblacionales a gran escala.
Se estima que las portadoras heterocigotas del gen ATM tienen un riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de su vida del 20-25 % (frente a una media poblacional de aproximadamente el 12 %), por lo que las directrices de la NCCN recomiendan una vigilancia reforzada del cáncer de mama (resonancia magnética mamaria anual a partir de los 40 años) para las personas afectadas. Los portadores de ATM también se enfrentan a un riesgo elevado de cáncer de páncreas (aproximadamente del 5-7 % a lo largo de la vida, en comparación con el ~1,5 % de la media de la población), a un riesgo elevado de cáncer de próstata en los hombres (especialmente de alto grado) y a un riesgo potencialmente elevado de cáncer colorrectal y de ovario. El gen ATM se incluye ahora en la lista de hallazgos secundarios de la ACMG SF v3.2, lo que refleja el consenso de que se justifican cambios en el manejo clínico para los portadores identificados.
El gen ATM tiene implicaciones directas que van más allá de la estratificación del riesgo de cáncer: se trata de un biomarcador teranóstico. Los cánceres que surgen en pacientes con deficiencia de ATM pueden ser especialmente sensibles a los fármacos que aprovechan las deficiencias de las vías de reparación del ADN: inhibidores de PARP, quimioterapia con platino e inhibidores de la quinasa ATM, actualmente en fase de ensayo clínico. El estado del gen ATM en la línea germinal influye ahora en las decisiones sobre el tratamiento del cáncer: el olaparib está aprobado por la FDA para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en pacientes con variantes patógenas del gen ATM, y se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar combinaciones de inhibidores de PARP para el cáncer de páncreas en portadores del gen ATM. Esta doble función —la gestión del riesgo de cáncer hereditario y la selección del tratamiento— hace que el genotipado completo del gen ATM sea cada vez más urgente.
El gen ATM tiene 66 exones y más de 3.000 variantes documentadas. Muchas de las variantes del gen ATM descritas son variantes de significado incierto; para interpretarlas correctamente, es necesario realizar una secuenciación completa del gen que tenga en cuenta el contexto funcional.
El gen ATM tiene 66 exones y miles de variantes; los paneles limitados suelen pasar por alto los alelos patógenos raros
El gen ATM es uno de los genes de predisposición al cáncer de mayor tamaño, con una extensión de 150 kilobases y 66 exones codificantes. Se han documentado más de 3.000 variantes de secuencia del gen ATM, la mayoría de las cuales son variantes de cambio de sentido de significado incierto. Las variantes truncadas (sin sentido, con desplazamiento del marco de lectura o en sitios de empalme esenciales) se clasifican definitivamente como patógenas cuando se identifican. Las deleciones grandes de ATM —detectables únicamente mediante el análisis de variantes del número de copias— representan una fracción significativa de las variantes patógenas de ATM en los casos de cáncer familiar y no se detectan de forma fiable mediante la secuenciación de paneles estándar. La secuenciación del genoma completo cubre los 66 exones con un análisis simultáneo de variantes del número de copias, lo que permite resolver el espectro completo de variantes de ATM.
El estado del gen ATM en la línea germinal determina ahora la idoneidad para recibir inhibidores de PARP en el cáncer de próstata
La FDA ha aprobado el olaparib (Lynparza) y el rucaparib (Rubraca) para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en pacientes con variantes patógenas del gen ATM, junto con variantes de los genes BRCA1/2. Esta aprobación hace que las pruebas genéticas germinales del gen ATM permitan directamente el tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata: un paciente que dé positivo en ATM en un análisis genético completo podría ser candidato a recibir una monoterapia con inhibidores de PARP en lugar de quimioterapia. Los ensayos clínicos también están evaluando los inhibidores de PARP específicamente en el cáncer de páncreas con ATM positivo en la línea germinal (un contexto con muy pocas opciones aprobadas). Se requiere un genotipado completo de ATM —y no un panel parcial que pueda pasar por alto variantes truncadas o estructurales raras— para determinar con precisión el estado somático frente al de la línea germinal y evaluar la idoneidad para el tratamiento.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
Colaboramos con asociaciones de pacientes de todo el mundo.
Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea en relación con el riesgo de cáncer hereditario ATM o con otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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