Respuesta a los antidepresivos: las variantes de los genes CYP2D6 y CYP2C19 determinan si un antidepresivo alcanza niveles terapéuticos, provoca toxicidad o no surte efecto en la dosis prescrita.
La secuenciación del genoma completo proporciona los diplotipos completos de CYP2D6 y CYP2C19 —los dos genes que regulan el metabolismo de los ISRS, los IRSN y los antidepresivos tricíclicos más recetados— antes de que se extienda la primera receta.
Respuesta a los antidepresivos: CYP2D6 y CYP2C19
La respuesta farmacológica a los antidepresivos varía considerablemente de una persona a otra, y una parte importante de esa variabilidad está determinada genéticamente. Dos enzimas del citocromo P450 —el CYP2D6 y el CYP2C19— son responsables del metabolismo primario de la mayoría de los antidepresivos de uso clínico generalizado. El CYP2D6 metaboliza la fluoxetina (Prozac), la paroxetina (Paxil), la venlafaxina (Effexor), la duloxetina (Cymbalta), los antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina y la nortriptilina, y varios antipsicóticos utilizados como coadyuvantes en la depresión resistente al tratamiento. El CYP2C19 metaboliza el citalopram (Celexa), el escitalopram (Lexapro), la sertralina (Zoloft), la amitriptilina y la clomipramina.
Los fenotipos de metabolizadores del CYP2D6 abarcan un amplio espectro. Los metabolizadores lentos (PM) son portadores de dos alelos con pérdida de función y no pueden eliminar los antidepresivos sustratos del CYP2D6 a un ritmo normal; acumulan el fármaco en dosis estándar, lo que les provoca toxicidad, como prolongación del intervalo QT, riesgo de síndrome serotoninérgico y efectos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento. Los metabolizadores ultrarrápidos (UM) portan alelos funcionales del CYP2D6 duplicados o multiplicados y eliminan los fármacos tan rápidamente que nunca alcanzan concentraciones plasmáticas terapéuticas con la dosificación estándar. Los metabolizadores intermedios presentan un fenotipo intermedio atenuado. Los PM del CYP2C19 acumulan escitalopram y citalopram; la FDA publicó en 2012 una guía de limitación de dosis para el citalopram que hacía referencia específica al estado de metabolizador deficiente del CYP2C19, limitando la dosis máxima para reducir el riesgo de prolongación del intervalo QTc.
Las directrices del CPIC (Nivel A) ofrecen recomendaciones de prescripción para los genotipos CYP2D6 y CYP2C19 en relación con diversos antidepresivos: se recomiendan alternativas o ajustes de dosis para los pacientes con genotipos PM y UM en el caso de los antidepresivos tricíclicos; se recomienda reducir la dosis en pacientes con genotipo CYP2C19 PM que toman citalopram y escitalopram; y se recomiendan fármacos alternativos para pacientes con genotipo CYP2D6 PM que toman paroxetina y fluoxetina. Las pruebas de farmacogenómica psiquiátrica se están convirtiendo cada vez más en la norma de atención para la depresión resistente al tratamiento: los estudios demuestran que la selección de antidepresivos basada en el genotipo reduce los cambios de medicación y acorta el tiempo hasta la remisión en comparación con la prescripción estándar basada en el método de prueba y error.
El CYP2D6 cuenta con más de 100 alelos «estrella» identificados, cuya actividad es muy variable. La variación en el número de copias del gen —incluidas las deleciones y multiplicaciones completas del gen— es frecuente y determina los fenotipos de metabolizador ultrarrápido y lento, que son los que tienen consecuencias más drásticas en la respuesta a los antidepresivos.
Los paneles genéticos estándar de psiquiatría analizan un conjunto limitado de variantes de los genes CYP2D6 y CYP2C19. La secuenciación del genoma completo permite determinar el diplotipo completo de los alelos estrella, incluidas las variantes del número de copias y los alelos raros que los paneles fijos no detectan.
Las variantes del número de copias del gen CYP2D6 requieren una detección a nivel genómico
El estado de metabolizador ultrarrápido del CYP2D6 suele deberse a la duplicación génica: el individuo es portador de tres, cuatro o más copias de un alelo funcional del CYP2D6. Los paneles farmacogenómicos estándar basados en SNP pueden identificar los principales alelos con pérdida de función, pero a menudo no pueden cuantificar de forma fiable el número de copias del CYP2D6 ni distinguir los genotipos con un número de copias intermedio. La secuenciación del genoma completo proporciona tanto la identificación de variantes como el análisis del número de copias en todo el locus del CYP2D6, lo que permite una asignación completa del diplotipo, incluidos los alelos de duplicación que definen el estado de metabolizador ultrarrápido —el fenotipo en el que las dosis estándar de antidepresivos fracasan por completo—.
Un único análisis genómico abarca todos los antidepresivos que te puedan recetar
La gestión de la medicación psiquiátrica rara vez se reduce a la elección de un solo fármaco. La mayoría de los pacientes con depresión prueban múltiples fármacos a lo largo de su vida: ISRS, IRSN, tratamiento complementario con antipsicóticos atípicos o ATC para los casos refractarios. Cada nuevo fármaco plantea una nueva cuestión farmacogenómica. Un diplotipo completo de CYP2D6 y CYP2C19 obtenido mediante secuenciación del genoma completo responde a la cuestión del metabolizador para todos los medicamentos sustratos de CYP2D6 y CYP2C19 de forma simultánea y permanente; el resultado se aplica a todas las decisiones de prescripción futuras, no solo a la actual.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
Colaboramos con asociaciones de pacientes de todo el mundo.
Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea en relación con la respuesta a los antidepresivos (CYP2D6 y CYP2C19) o con otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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