Síndrome de Angelman: una enfermedad grave del desarrollo neurológico causada por cuatro mecanismos genéticos distintos, que requiere la identificación del subtipo molecular ahora que los ensayos de terapia génica hacen que el genotipado preciso tenga una aplicación terapéutica directa.
La secuenciación del genoma completo permite caracterizar simultáneamente los cuatro mecanismos moleculares del síndrome de Angelman —variantes del gen UBE3A, deleciones en 15q11-q13, disomía uniparental paterna y defectos en los centros de impronta— en la era de las terapias de precisión emergentes.
Síndrome de Angelman
El síndrome de Angelman (SA) es un trastorno grave del desarrollo neurológico que se caracteriza por discapacidad intelectual, ausencia de habla, convulsiones, ataxia, microcefalia, rasgos faciales característicos y un comportamiento notablemente alegre y sociable, con sonrisas y risas frecuentes. Afecta aproximadamente a 1 de cada 12 000-20 000 personas. La afección está causada por la pérdida de función de la copia materna del gen UBE3A en el cromosoma 15q11-q13, que codifica una ubiquitina ligasa E3. El gen UBE3A está sujeto a impronta genómica en las neuronas: solo se expresa la copia heredada por vía materna, mientras que la copia paterna es silenciada por un transcrito antisentido no codificante (UBE3A-ATS). Por lo tanto, la pérdida de la copia materna de UBE3A elimina la expresión de la proteína UBE3A en las neuronas.
El síndrome de Angelman se debe a cuatro mecanismos genéticos distintos, cada uno con diferentes riesgos de recurrencia e implicaciones terapéuticas: (1) Deleciones maternas extensas en 15q11-q13 —la causa más frecuente, que representa aproximadamente el 70-75 % de los casos, detectables mediante microarrays cromosómicos o análisis de variantes del número de copias—; (2) Disomía uniparental paterna (UPD) del cromosoma 15: dos copias paternas y ninguna copia materna, lo que representa aproximadamente el 7 % de los casos, detectable mediante análisis de metilación; (3) Defectos en el centro de impronta: microdeleciones o errores epigenéticos que afectan a la región de control de la impronta, que representan aproximadamente el 3 % de los casos; (4) Variantes de secuencia del gen UBE3A: variantes intragénicas patógenas en el gen UBE3A que representan aproximadamente el 10-15 % de los casos, detectables mediante secuenciación génica. Aproximadamente el 10 % de los casos de síndrome de Angelman diagnosticados clínicamente siguen sin resolverse a nivel molecular.
El panorama terapéutico del síndrome de Angelman se ha transformado gracias a las nuevas terapias con oligonucleótidos antisentido (ASO), diseñadas para silenciar el transcrito paterno de UBE3A-ATS, lo que desbloquea la expresión paterna de UBE3A y restaura la proteína UBE3A neuronal. Se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos (entre ellos el de GTX-102 y otros) o ya se han publicado resultados preliminares. Estas terapias actúan activando el alelo paterno silenciado de UBE3A y, por lo tanto, requieren que la copia paterna de UBE3A esté intacta; solo son pertinentes para pacientes en los que la pérdida de la función materna no va acompañada de la pérdida del alelo paterno (es decir, deleciones, UPD y defectos de impronta, no variantes de secuencia de UBE3A en las que la copia paterna sigue silenciada pero intacta). Conocer el mecanismo molecular es esencial para la elegibilidad en los ensayos.
Los cuatro mecanismos del síndrome de Angelman presentan diferentes riesgos de recurrencia: las deleciones y las variantes del gen UBE3A pueden ser hereditarias; la UPD tiene un bajo riesgo de recurrencia; las microdeleciones en el centro de impronta pueden reaparecer en hasta un 50 % de los casos. La clasificación molecular precisa determina el asesoramiento genético.
El diagnóstico del síndrome de Angelman requiere varias pruebas: análisis de metilación, microarray cromosómico y secuenciación del gen UBE3A. La secuenciación del genoma completo aborda los cuatro mecanismos moleculares en una sola prueba, incluidas las variantes del número de copias, los defectos de impronta y las variantes de secuencia del gen UBE3A.
Las largas series de pruebas diagnósticas sucesivas retrasan el tratamiento en una afección en la que el tiempo es un factor crucial
La práctica diagnóstica estándar actual ante la sospecha de síndrome de Angelman consiste en una cascada de pruebas secuenciales: primero, PCR específica de metilación o MLPA (que detecta deleciones, UPD y defectos de impronta genética); a continuación, un microarray cromosómico si la metilación es anómala; y, por último, la secuenciación del gen UBE3A si el estudio de metilación es normal. Cada paso requiere tiempo adicional, muestras adicionales y un coste adicional. El tiempo medio hasta el diagnóstico del síndrome de Angelman es de aproximadamente 3 años desde la aparición de los síntomas, un retraso durante el cual las familias viven sin respuestas y, lo que es más importante, antes de que puedan iniciarse potencialmente las terapias emergentes. La secuenciación del genoma completo evalúa los cuatro mecanismos moleculares simultáneamente.
Para poder optar a la terapia ASO es necesario saber qué mecanismo provocó la enfermedad
El GTX-102 y otros oligonucleótidos antisentido similares dirigidos contra el UBE3A-ATS actúan desbloqueando la expresión del alelo paterno del UBE3A. Para que esto permita restablecer la función neuronal del UBE3A, el alelo paterno del UBE3A debe estar presente y ser intacto. Los pacientes con deleciones grandes en 15q11-q13 —que carecen por completo del alelo paterno de UBE3A— no son candidatos para esta terapia basada en este mecanismo. Los pacientes con variantes de secuencia de UBE3A tienen un alelo paterno de UBE3A intacto que podría desbloquearse. Por lo tanto, establecer el mecanismo molecular preciso —deleción frente a UPD frente a defecto de impronta frente a variante de UBE3A— es un requisito previo para la inclusión en ensayos clínicos y la selección de futuras terapias aprobadas.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
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