Deficiencia de alfa-1 antitripsina: una causa genética frecuente de enfisema de aparición temprana y enfermedad hepática que suele tardar una media de siete años en diagnosticarse tras la aparición de los primeros síntomas.
La secuenciación del genoma completo analiza el gen SERPINA1 en su totalidad, identificando todos los alelos Pi —incluidas combinaciones heterocigotas compuestas poco frecuentes— para determinar el genotipo completo y predecir el riesgo de padecer enfermedades pulmonares y hepáticas.
Deficiencia de alfa-1-antitripsina
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) es un trastorno autosómico codominante causado por variantes patógenas en el gen SERPINA1, que codifica la alfa-1 antitripsina (AAT), un inhibidor de la serina proteasa producido principalmente en los hepatocitos que protege el parénquima pulmonar de la destrucción mediada por la elastasa neutrofílica. Se estima que la DAA-1 afecta a 1 de cada 2.500 personas de ascendencia europea y a aproximadamente 3,4 millones de personas en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos monogénicos graves más comunes; sin embargo, sigue estando crónicamente y gravemente infradiagnosticada. La mediana del tiempo transcurrido desde los primeros síntomas respiratorios hasta el diagnóstico es de 7 a 8 años, durante los cuales se acumula daño pulmonar irreversible.
Los alelos de SERPINA1 se designan mediante la nomenclatura Pi (inhibidor de proteasas). El alelo normal es Pi*M. Las variantes de mayor relevancia clínica son Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) y Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Los homocigotos Pi*ZZ —el genotipo más gravemente afectado— presentan niveles séricos de AAT de aproximadamente el 15 % de lo normal, debido tanto a una secreción reducida como a la polimerización intrahepática de la proteína Z mal plegada. Los heterocigotos compuestos Pi*SZ tienen niveles de AAT de aproximadamente el 40 % de lo normal y se enfrentan a un riesgo elevado, aunque menor, de enfermedad pulmonar. La proteína Z polimerizada se acumula en los hepatocitos, causando enfermedad hepática progresiva (cirrosis, carcinoma hepatocelular) en un subgrupo de individuos Pi*ZZ a través de un mecanismo de ganancia de función tóxico distinto, independiente de la vía de la enfermedad pulmonar.
El tratamiento de refuerzo con inhibidor de la proteasas alfa-1 intravenoso (Prolastin, Zemaira, Aralast) frena la progresión del enfisema en pacientes con Pi*ZZ que presentan una obstrucción del flujo aéreo establecida; se trata del único tratamiento aprobado específico para esta afección. El beneficio en la supervivencia es más pronunciado cuando el tratamiento se inicia antes de que se produzca una destrucción pulmonar significativa. El tabaquismo acelera drásticamente la enfermedad pulmonar asociada a la AATD; los fumadores con Pi*ZZ pierden la función pulmonar entre 3 y 4 veces más rápido que los no fumadores con AATD. El diagnóstico precoz permite ofrecer asesoramiento para dejar de fumar antes de que se produzcan daños irreversibles, evitar la exposición ocupacional al polvo y los humos, e iniciar la terapia de refuerzo en la fase óptima de la enfermedad.
Se han descrito más de 120 variantes del gen SERPINA1. Los alelos raros (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) dan lugar a una variedad de fenotipos de deficiencia de AAT, que van desde una deficiencia intermedia hasta la ausencia total de proteína secretada.
Las pruebas estándar de AATD analizan los alelos Z y S de forma aislada. Para realizar un genotipado completo del gen SERPINA1 es necesario determinar la estructura alélica completa, incluidos los alelos raros que determinan si un paciente padece AATD o si simplemente es portador de un alelo deficiente.
Los heterocigotos del complejo Pi*SZ suelen pasar desapercibidos en las pruebas binarias Z/S
Las pruebas de cribado de la AATD, tanto las realizadas en el punto de atención como las de laboratorio estándar, están optimizadas para detectar el alelo Z (Pi*Z) e informar de los genotipos Pi*MZ o Pi*ZZ. El heterocigoto compuesto Pi*SZ —que conlleva un riesgo significativo de enfermedad pulmonar y está presente en aproximadamente 1 de cada 625 personas de ascendencia europea— requiere la caracterización simultánea de los alelos Z y S. Las variantes raras de SERPINA1 no incluidas en los paneles limitados producen niveles de AAT equivalentes a Pi*MZ o Pi*ZZ en pacientes que dan «normal» en las pruebas de cribado que solo analizan el alelo Z. El genotipado completo de SERPINA1 mediante secuenciación del genoma completo identifica todos los alelos simultáneamente, incluidas las combinaciones heterocigotas compuestas raras que parecen normales en las pruebas binarias.
Distinguir entre Pi*MZ y Pi*ZZ determina la idoneidad para recibir terapia de refuerzo
Las guías del NICE, la ERS y la ATS recomiendan el tratamiento de refuerzo con AAT para pacientes con genotipos Pi*ZZ y Pi*null que padezcan una enfermedad pulmonar obstructiva confirmada, pero no para los portadores del genotipo Pi*MZ. Las implicaciones clínicas y económicas de esta distinción genotípica son significativas: el tratamiento de refuerzo cuesta aproximadamente entre 50 000 y 100 000 dólares al año. Un genotipado preciso distingue a los pacientes que reúnen los requisitos para el tratamiento de refuerzo de los portadores que solo requieren seguimiento y asesoramiento sobre los factores de riesgo. Sin un genotipado completo de SERPINA1, un paciente Pi*SZ con un nivel de AAT muy bajo podría clasificarse erróneamente como Pi*MZ y se le podría negar el tratamiento adecuado; o, por el contrario, a un portador Pi*MZ con EPOC coexistente se le podría prescribir un tratamiento de refuerzo que las directrices de la AATD no respaldan.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea para la deficiencia de alfa-1 antitripsina u otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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