Hipersensibilidad al alopurinol — HLA-B*58:01, el alelo que convierte el medicamento para la gota más recetado del mundo en una reacción de Stevens-Johnson potencialmente mortal, presente en hasta un 8 % de los pacientes chinos de etnia Han.
La secuenciación del genoma completo proporciona un tipaje completo de HLA de clase I —que abarca el HLA-B*58:01 y todos los demás alelos HLA con implicaciones farmacogenómicas de forma simultánea—, lo que permite evaluar la seguridad del alopurinol antes de la primera dosis.
Hipersensibilidad al alopurinol — HLA-B*58:01
El alopurinol es el tratamiento hipouricémico más recetado para la gota y la hiperuricemia, y lo utilizan decenas de millones de pacientes en todo el mundo. En un subgrupo de pacientes, el alopurinol provoca reacciones adversas cutáneas graves: el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (AHS), el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). La tasa de mortalidad de la NEC inducida por alopurinol es de aproximadamente el 20-30 %, y el SJS inducido por alopurinol representa una proporción desproporcionada de todos los casos de SJS en las poblaciones del sudeste asiático, donde la gota es común y prevalece el HLA-B*58:01.
El HLA-B*58:01 es el principal factor de riesgo genético de las reacciones adversas cutáneas graves inducidas por el alopurinol. La frecuencia alélica del HLA-B*58:01 varía considerablemente según el origen étnico: aproximadamente entre el 6 % y el 8 % en los chinos han, entre el 6 % y el 8 % en los tailandeses, entre el 3 % y el 4 % en los coreanos, el 2 % en los vietnamitas y menos del 1 % en las poblaciones de ascendencia europea y africana. En las poblaciones chinas han, prácticamente todos los casos de SJS/TEN inducidos por alopurinol se dan en portadores de HLA-B*58:01; el valor predictivo positivo es lo suficientemente alto como para que los programas prospectivos de cribado de HLA-B*58:01 en Taiwán hayan reducido drásticamente el SJS/TEN inducido por alopurinol en esa población. El mecanismo implica la presentación de antígenos del alopurinol o sus metabolitos a las células T citotóxicas CD8+ mediada por el HLA-B*58:01.
Las directrices de nivel A del CPIC sobre el alopurinol y el HLA-B*58:01 recomiendan que a los pacientes positivos al HLA-B*58:01 se les prescriba un fármaco alternativo para reducir los niveles de urato (febuxostat, probenecid o pegloticasa). En el caso de los pacientes negativos para HLA-B*58:01, la prescripción de alopurinol es segura desde el punto de vista de la farmacogenómica del HLA. Estas directrices han sido adoptadas formalmente por las agencias reguladoras de Taiwán (cribado obligatorio antes de la administración de alopurinol), Tailandia y Hong Kong, y su adopción va en aumento en otros lugares a medida que se expande la infraestructura de prescripción guiada por la farmacogenómica. En Estados Unidos, el CPIC recomienda realizar pruebas a todos los pacientes de ascendencia asiática antes de iniciar el tratamiento con alopurinol.
Existen pruebas comerciales de un solo alelo para HLA-B*58:01 destinadas a poblaciones asiáticas. La secuenciación del genoma completo permite realizar un tipaje HLA exhaustivo, que abarca simultáneamente todos los alelos de riesgo farmacogenómicos del HLA (B*58:01, B*15:02, B*57:01, A*31:01), lo que garantiza una seguridad total en la prescripción de múltiples clases de fármacos.
Un único resultado de HLA-B*58:01 solo responde a la cuestión del alopurinol; un tipaje completo de HLA responde a muchas más
Las pruebas de HLA-B*58:01 en el punto de atención están diseñadas para responder a una única cuestión farmacogenómica antes de la administración de un medicamento concreto. Un paciente con gota que también esté en tratamiento contra el VIH, tomando medicación para la epilepsia o que vaya a necesitar quimioterapia en el futuro presenta múltiples cuestiones farmacogenómicas relacionadas con el HLA simultáneamente: HLA-B*58:01 (alopurinol), HLA-B*57:01 (abacavir), HLA-B*15:02 (carbamazepina) y HLA-A*31:01 (carbamazepina en poblaciones no asiáticas). El tipaje HLA completo a partir de la secuenciación del genoma completo responde a todas estas cuestiones en una sola prueba, proporcionando un historial farmacogenómico de por vida que abarca todas las asociaciones HLA-fármaco conocidas y futuras.
El febuxostat —la alternativa al alopurinol— plantea una serie de consideraciones que deben evaluarse en el contexto clínico
A los portadores de HLA-B*58:01 que no pueden tomar alopurinol se les suele ofrecer febuxostat (Uloric) como inhibidor de la XO alternativo para reducir los niveles de ácido úrico. El febuxostat no presenta asociaciones con el HLA y no causa SJS/TEN. Sin embargo, el febuxostat conlleva una advertencia sobre eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (según el ensayo CARES), lo que lo convierte en una alternativa menos adecuada para algunos pacientes con comorbilidades cardiovasculares y gota. Realizar un tipaje HLA completo —para determinar si un paciente es HLA-B*58:01 positivo antes de prescribirle alopurinol— permite al médico seleccionar el febuxostat u otra estrategia para reducir los niveles de urato desde el principio, en el contexto de una evaluación clínica exhaustiva.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
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