Síndrome de Alagille: un trastorno multisistémico que afecta a los conductos biliares, el corazón, el esqueleto y los ojos, para el que se aprobó en 2021 el primer tratamiento dirigido (maralixibat) y en el que la confirmación molecular determina tanto la idoneidad del tratamiento como el pronóstico.
La secuenciación del genoma completo analiza tanto el gen JAG1 como el NOTCH2 —incluidas las deleciones extensas que representan el 7 % de los casos de JAG1— y proporciona el diagnóstico molecular que los paneles estándar basados únicamente en la secuenciación podrían pasar por alto.
Síndrome de Alagille
El síndrome de Alagille (ALGS) es un trastorno multisistémico autosómico dominante causado por variantes patógenas en el gen JAG1 (aproximadamente el 97 % de los casos, cromosoma 20p12.2) o en el gen NOTCH2 (aproximadamente el 2-3 %, cromosoma 1p12). El gen JAG1 codifica un ligando de la vía de señalización Notch, que es fundamental para la determinación del destino celular durante el desarrollo embrionario de los conductos biliares, el corazón, el sistema vascular, el esqueleto y los ojos. Se han descrito más de 600 variantes patógenas diferentes del gen JAG1, entre las que se incluyen variantes de cambio de sentido, sin sentido, de desplazamiento del marco de lectura, de sitios de empalme y deleciones de genes completos o de múltiples exones (~7 % de los casos). El ALGS afecta aproximadamente a 1 de cada 30 000-50 000 nacimientos.
Las características principales son la ausencia de conductos biliares (colestasis intrahepática con prurito intenso, ictericia y xantomas), cardiopatías congénitas (estenosis pulmonar periférica en aproximadamente el 90 %, cardiopatías complejas en aproximadamente el 15 %), vertebras en forma de mariposa en las radiografías de columna, embriotóxico posterior en el examen oftalmológico y una apariencia facial característica (frente prominente, mentón puntiagudo, ojos encajados). La gravedad clínica es muy variable —incluso dentro de la misma familia portadora de la variante idéntica del gen JAG1— y va desde una afectación hepática subclínica hasta una insuficiencia hepática que requiere trasplante en aproximadamente el 15-20 % de los pacientes.
El maralixibat (Livmarli), un inhibidor del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT), fue autorizado por la FDA en 2021 para el tratamiento del prurito colestásico en pacientes con síndrome de Alagille a partir de 1 año de edad. Reduce los niveles séricos de ácidos biliares y mejora significativamente el prurito debilitante que afecta a la calidad de vida. El odevixibat (Bylvay) está aprobado para la colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) y se está investigando para el síndrome de Alagille (ALGS). El trasplante de hígado sigue siendo necesario para los pacientes con insuficiencia hepática progresiva o prurito intratable a pesar del tratamiento médico.
Aproximadamente entre el 50 % y el 70 % de los casos de ALGS son de novo, es decir, los padres no presentan la enfermedad. Sin embargo, debido a la expresividad variable, se debe evaluar a los padres que aparentemente no presentan la enfermedad para detectar rasgos sutiles (embriotóxico posterior, vértebras en forma de mariposa) antes de concluir que se trata de un caso de novo.
Las deleciones del gen JAG1 completo representan el 7 % de los casos de síndrome de Alagille y no se detectan con los paneles de secuenciación de exones. La secuenciación del genoma completo permite detectar tanto variantes de secuencia como reordenamientos estructurales en una sola prueba.
El 7 % de los alelos patógenos del gen JAG1 son deleciones de todo el gen o de varios exones que no se detectan mediante la secuenciación estándar
Aproximadamente el 7 % de los pacientes con síndrome de Alagille presentan deleciones extensas del gen JAG1, que van desde la deleción de un solo exón hasta la deleción de todo el gen y, en ocasiones, se extienden a los genes adyacentes. La secuenciación estándar de Sanger o los paneles de NGS de solo exones no detectan cambios en el número de copias, lo que da lugar a un resultado falso negativo en estos pacientes. Cuando un paciente cumple los criterios clínicos para el ALGS, pero la secuenciación de JAG1 es negativa, se debe solicitar por separado una MLPA o un microarray cromosómico. La secuenciación del genoma completo detecta tanto variantes de secuencia como variantes del número de copias a partir de los mismos datos, lo que elimina esta laguna diagnóstica y el retraso asociado.
El diagnóstico molecular permite planificar la vigilancia cardíaca: el 15 % de los pacientes con ALGS presenta defectos cardíacos complejos que requieren intervención
Aunque la estenosis pulmonar periférica (presente en aproximadamente el 90 % de los pacientes con ALGS) suele ser benigna y a menudo se resuelve con el crecimiento, alrededor del 15 % de los pacientes con ALGS presentan cardiopatías congénitas complejas —tetralogía de Fallot, atresia pulmonar, comunicación interventricular— que requieren intervención quirúrgica. La evaluación cardíaca es el tratamiento estándar para todos los pacientes con ALGS recién diagnosticados. La confirmación molecular en un lactante que presenta colestasis neonatal da lugar a un estudio cardíaco completo antes de que el defecto cardíaco se manifieste clínicamente. Sin un diagnóstico molecular, los lactantes con colestasis pueden ser evaluados únicamente por la enfermedad biliar, pasando por alto la patología cardíaca concomitante.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
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¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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