Hipersensibilidad al abacavir — HLA-B*57:01, la variante que hace que el abacavir sea un tratamiento contra el VIH para la mayoría, pero que pueda provocar una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal en el 5-8 % de los europeos que son portadores de ella.
La secuenciación del genoma completo permite obtener un tipaje completo de HLA de clase I —incluido el alelo HLA-B*57:01, cuya detección exige la FDA antes de prescribir abacavir— junto con todos los demás alelos HLA relevantes desde el punto de vista farmacogenómico.
Hipersensibilidad al abacavir — HLA-B*57:01
El abacavir (Ziagen) es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa (INTI) que se utiliza como componente fundamental del tratamiento antirretroviral combinado para la infección por el VIH. Aproximadamente entre el 5 % y el 8 % de los pacientes a los que se les receta abacavir sin un cribado previo del HLA-B*57:01 desarrollan una reacción de hipersensibilidad (HSR) potencialmente mortal, caracterizada por fiebre, erupción cutánea, síntomas gastrointestinales y malestar general, que comienza en las primeras seis semanas de tratamiento. En los pacientes que desarrollan una HSR y luego vuelven a tomar abacavir sin saberlo —por ejemplo, si el diagnóstico no se documentó claramente—, la reacción puede ser grave y rápidamente mortal, con hipotensión aguda y fallo multiorgánico.
La asociación entre el HLA-B*57:01 y la hipersensibilidad al abacavir es una de las asociaciones farmacogenómicas más sólidas de la medicina. Los portadores de HLA-B*57:01 que reciben abacavir tienen un riesgo aproximado del 50-60 % de desarrollar una reacción de hipersensibilidad grave (HSR), en comparación con aproximadamente el 0-1 % en los no portadores. El mecanismo implica que la proteína HLA-B*57:01 presenta el abacavir o sus metabolitos como parte del surco de unión a péptidos a las células T CD8+, lo que desencadena una respuesta policlonal de células T citotóxicas. El HLA-B*57:01 está presente en aproximadamente el 5-8 % de las personas de ascendencia europea, el 1-3 % de las personas de ascendencia africana y menos del 1 % de las personas de ascendencia asiática, lo que hace que el cribado tenga un impacto especialmente significativo en las poblaciones con VIH de ascendencia europea.
La FDA añadió en 2008 una advertencia en recuadro al abacavir en la que se exigía la realización de pruebas de detección del HLA-B*57:01 antes o en el momento de iniciar el tratamiento con abacavir. Las directrices de la OMS para el tratamiento del VIH recomiendan igualmente la realización de pruebas de detección del HLA-B*57:01 antes del uso de abacavir. La implantación de pruebas de detección universales previas al tratamiento ha reducido la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al abacavir confirmadas inmunológicamente en aproximadamente un 50 %. La prueba es parte del tratamiento estándar del VIH en Estados Unidos, la Unión Europea y, cada vez más, en países de ingresos bajos y medios. El HLA-B*57:01 también se asocia con la lesión hepática inducida por la flucloxacilina y el riesgo de hipersensibilidad a la carbamazepina, lo que hace que el tipaje completo del HLA —tal y como lo proporciona la secuenciación del genoma completo— resulte de gran valor en pacientes con regímenes farmacológicos complejos.
Existen pruebas comerciales específicas para el HLA-B*57:01, que constituyen el tratamiento estándar antes de administrar abacavir. Lo que aporta la secuenciación del genoma completo es un tipaje exhaustivo del HLA, que abarca el HLA-B*15:02, el HLA-B*58:01 y otros alelos del HLA clínicamente relevantes, además del B*57:01, en una sola prueba.
El tipaje completo de HLA abarca múltiples alelos de hipersensibilidad a medicamentos que pueden poner en peligro la vida en un solo resultado
El HLA-B*57:01 es solo uno de los varios alelos HLA con asociaciones documentadas de hipersensibilidad a fármacos. El HLA-B*15:02 (carbamazepina-SJS/TEN en poblaciones del sudeste asiático), HLA-B*58:01 (alopurinol-SJS/TEN), HLA-B*57:01 (lesión hepática por flucloxacilina) y HLA-A*31:01 (hipersensibilidad a la carbamazepina en europeos) son todos alelos clínicamente relevantes con distribuciones geográficas distintas y asociaciones específicas con fármacos. Un paciente que reciba múltiples medicamentos puede presentar múltiples consideraciones farmacogenómicas HLA relevantes. La secuenciación del genoma completo realiza un tipaje completo de alta resolución de HLA de clase I y II, lo que proporciona el perfil farmacogenómico completo de HLA en una sola prueba, en lugar de solicitar pruebas de un solo alelo por separado para cada fármaco relevante.
El estado del HLA-B*57:01 es un resultado definitivo: el mismo genoma que permite predecir el riesgo asociado al abacavir también sirve de base para las decisiones de prescripción a lo largo de toda la vida
A diferencia de muchos resultados de análisis clínicos que requieren repetirse periódicamente, el genotipo HLA se determina al nacer y nunca cambia. Un resultado de HLA-B*57:01 obtenido una sola vez —ya sea mediante una prueba específica o una secuenciación del genoma completo— es válido de por vida. La contraindicación para la prescripción de abacavir se aplica independientemente de la fase del tratamiento del VIH o de las comorbilidades. En el caso de los pacientes con VIH que puedan cambiar de régimen terapéutico a lo largo de muchos años, tener el genotipo HLA documentado de forma permanente en la historia clínica garantiza que se eviten los regímenes que contengan abacavir en cada decisión terapéutica futura sin necesidad de repetir las pruebas.
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Preguntas frecuentes sobre la secuenciación del genoma completo.
¿Cuál es la diferencia entre la secuenciación del genoma completo y una prueba genética específica?
Las pruebas genéticas específicas —incluidos los paneles estándar de cáncer hereditario— analizan una lista predefinida de variantes conocidas en un conjunto específico de genes. Están diseñadas para detectar lo que ya se sabe que deben buscar. La secuenciación del genoma completo analiza todo el genoma: los 6.000 millones de pares de bases, todos los genes y todas las regiones entre genes. Un estudio de la Clínica Mayo publicado en JAMA Oncology reveló que las directrices de pruebas estándar pasaban por alto a más de la mitad de los pacientes con mutaciones cancerosas hereditarias. Genome Test no tiene una lista fija.
¿Qué recibiré cuando estén listos los resultados?
Tu Dante Genome ofrece más de 200 informes listos para su uso clínico, organizados por categorías clínicas: cáncer hereditario, afecciones cardíacas, enfermedades raras, farmacogenómica, estado de portador y mucho más. Los informes se envían a tu Genome Manager seguro y están formateados para su uso clínico directo. Tus datos genómicos se conservan de forma permanente y se vuelven a analizar automáticamente a medida que avanza la ciencia.
¿Qué ocurre si se detecta una variante clínicamente significativa?
Si se identifica una variante patógena o potencialmente patógena, se señalará claramente en su informe para el médico, junto con el contexto clínico, la evidencia publicada y las medidas recomendadas a seguir. Le recomendamos que comparta cualquier hallazgo clínicamente significativo con su médico o con un asesor genético, quienes podrán orientarle en las decisiones relativas al seguimiento, la reducción del riesgo o las pruebas en cadena para los miembros de su familia.
¿En qué se diferencia esto de una prueba de ADN para particulares como 23andMe o AncestryDNA?
Las pruebas de ADN para particulares utilizan chips de genotipado que analizan menos del 0,1 % de tu genoma: un pequeño conjunto preseleccionado de variantes comunes. Están optimizadas para determinar la ascendencia y los rasgos a nivel poblacional, no para obtener resultados genéticos clínicos. La prueba Dante Genome Test secuencia el 100 % de su genoma con una cobertura de 30X, el mismo estándar utilizado en entornos de diagnóstico clínico. Las dos pruebas no son comparables en cuanto a alcance, metodología o utilidad clínica.
¿Cuánto tiempo se tarda en obtener los resultados y cómo se entregan?
El kit de recogida se envía en un plazo de 48 horas tras realizar el pedido. Una vez que la muestra llega a nuestro laboratorio certificado por la CLIA, la secuenciación y el análisis tardan entre 6 y 8 semanas. Los resultados se envían de forma segura a tu Genome Manager, donde podrás acceder a tus informes, compartirlos con tu médico y recibir actualizaciones automáticas a medida que se validen nuevos hallazgos en relación con tu genoma.
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Dante Labs colabora con asociaciones de pacientes de cualquier tamaño, ya sea en relación con la hipersensibilidad al abacavir —HLA-B*57:01— o con otras enfermedades, tanto raras como comunes. Prestamos apoyo a asociaciones de cualquier país, incluidas las asociaciones de pacientes virtuales.
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