Aproximadamente entre el 5 % y el 10 % de todos los cánceres son hereditarios, es decir, están causados por mutaciones genéticas heredadas que aumentan significativamente el riesgo de desarrollar determinados tipos de cáncer a lo largo de la vida. Para las personas portadoras de estas mutaciones, la diferencia entre saberlo y no saberlo puede suponer la diferencia entre una detección precoz y un diagnóstico en una fase avanzada.
Qué significa «cáncer hereditario»
La mayoría de los cánceres son esporádicos: surgen de mutaciones adquiridas que se acumulan a lo largo de la vida debido a factores ambientales, el envejecimiento y errores aleatorios de replicación. Los cánceres hereditarios son diferentes. Están causados por mutaciones germinales, es decir, variantes presentes en todas las células del cuerpo desde el nacimiento, heredadas de uno o ambos progenitores.
El hecho de ser portador de una mutación genética asociada al cáncer no significa que vaya a desarrollar cáncer. Significa que su riesgo basal es significativamente mayor en comparación con la población general. Saber esto le permite tomar medidas: mayor vigilancia, pruebas de detección más tempranas, intervenciones para reducir el riesgo y una planificación familiar informada.
Los principales síndromes de cáncer hereditario
Aunque se han identificado decenas de síndromes de cáncer hereditario, solo unos pocos representan la mayoría de los casos de cáncer hereditario:
- BRCA1 / BRCA2 (Síndrome de cáncer hereditario de mama y de ovario): Las mujeres con variantes patógenas del gen BRCA1 tienen un riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de su vida del 55-72 % y un riesgo de cáncer de ovario del 39-44 %. Las variantes del gen BRCA2 conllevan un riesgo de cáncer de mama del 45-69 % y un riesgo de cáncer de ovario del 11-17 %. Los hombres con mutaciones en el gen BRCA2 también tienen un riesgo elevado de padecer cáncer de próstata y de mama.
- Síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario sin poliposis): causado por mutaciones en los genes de reparación de desajustes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Las personas portadoras del síndrome de Lynch tienen hasta un 80 % de riesgo de padecer cáncer colorrectal a lo largo de su vida y un riesgo significativamente elevado de padecer cáncer de endometrio, de ovario, de estómago y de las vías urinarias.
- Síndrome de Li-Fraumeni (TP53): uno de los síndromes de predisposición al cáncer con mayor penetrancia. Las personas portadoras de una mutación en el gen TP53 tienen un riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de su vida cercano al 100 %, siendo frecuente la aparición temprana y la presencia de múltiples tumores primarios.
- CHEK2: Variantes de penetrancia moderada asociadas a un riesgo entre dos y tres veces mayor de cáncer de mama, así como a un riesgo elevado de cáncer colorrectal y de próstata.
- Síndrome de Cowden (PTEN): Se asocia a un mayor riesgo de cáncer de mama, tiroides, endometrio y colorrectal, además de presentar características no cancerosas específicas.
Lo que no se tiene en cuenta en las pruebas de consumo
Las pruebas de ADN para particulares que ofrecen empresas como 23andMe analizan un pequeño número de mutaciones específicas de los genes BRCA1 y BRCA2, normalmente las tres mutaciones fundadoras de la población judía ashkenazí. Esto abarca aproximadamente el 2 % de todas las variantes patógenas conocidas de los genes BRCA. Un resultado negativo en una prueba para particulares no significa que no seas portador de una mutación de los genes BRCA, sino que no eres portador de ninguna de las tres que se han analizado.
Esta distinción es de vital importancia. Diversos estudios han demostrado que las pruebas de BRCA destinadas al público en general no detectan a la gran mayoría de los portadores, especialmente en poblaciones no ashkenazíes. Los pacientes que obtienen un resultado «negativo» en estas pruebas pueden dar por sentado erróneamente que no corren un riesgo elevado, lo que podría retrasar la realización de las pruebas de detección clínicas adecuadas.
Qué abarca la secuenciación del genoma completo
La secuenciación del genoma completo permite leer la secuencia completa de todos los genes que predisponen al cáncer, y no solo unas pocas mutaciones conocidas. Solo en el caso de los genes BRCA1 y BRCA2, la secuenciación del genoma completo puede detectar miles de posibles variantes, entre ellas:
- Mutaciones puntuales (cambios en un solo nucleótido)
- Pequeñas inserciones y deleciones (desplazamientos del marco de lectura)
- Grandes reordenamientos estructurales
- Variantes intrónicas profundas que afectan al empalme génico
Más allá de los genes BRCA, la secuenciación del genoma completo de Dante Labs evalúa las variantes de todos los genes de cáncer hereditario clínicamente relevantes —incluidos los genes del síndrome de Lynch, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN y docenas más— en una sola prueba.
La dimensión familiar
Las mutaciones genéticas que causan cáncer hereditario son, por definición, familiares. Si se identifica una variante patógena en un miembro de la familia, todos los familiares de primer grado tienen un 50 % de probabilidades de ser portadores de la misma mutación.
Esto abre la posibilidad de realizar pruebas en cadena. Una sola secuencia del genoma completo permite identificar una variante que hace posible realizar pruebas específicas a padres, hermanos e hijos, lo que podría permitir detectar a los portadores antes de que desarrollen síntomas y facilitar una intervención temprana.
Para las familias con antecedentes oncológicos importantes —varios familiares afectados, casos de cáncer a edades tempranas, tipos de cáncer poco frecuentes— las pruebas genéticas no son opcionales. Se trata de una práctica clínica estándar recomendada por las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN).
Qué hacer si el resultado es positivo
Un resultado positivo en las pruebas de cáncer hereditario no es un diagnóstico. Se trata de información sobre el riesgo que permite elaborar un plan de tratamiento personalizado:
- Vigilancia reforzada: pruebas de detección más tempranas y frecuentes (por ejemplo, resonancia magnética mamaria anual para las portadoras del gen BRCA a partir de los 25 años)
- Cirugía de reducción del riesgo: la mastectomía o la ooforectomía profilácticas reducen el riesgo de cáncer de mama y de ovario entre un 90 % y un 95 % en las portadoras de alto riesgo
- Quimioprevención: medicamentos como el tamoxifeno pueden reducir el riesgo de cáncer de mama en determinadas personas con alto riesgo
- Planificación familiar informada: las pruebas genéticas preimplantacionales (PGT) pueden prevenir la transmisión de variantes de alta penetrancia a la siguiente generación
- Acceso a ensayos clínicos: Muchas terapias oncológicas dirigidas (por ejemplo, los inhibidores de PARP para los cánceres BRCA positivos) requieren un perfil genético confirmado
En resumen
Las pruebas de detección del cáncer hereditario no sirven para predecir el futuro. Sirven para disponer de la información necesaria para cambiarlo. Las mutaciones ya están presentes en tu genoma; la única cuestión es si las conoces.
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