Τοξικότητα από θειοπουρίνες — Παραλλαγές των γονιδίων TPMT και NUDT15 που προκαλούν απειλητική για τη ζωή ανεπάρκεια του μυελού των οστών λόγω της αζαθειοπρίνης, της μερκαπτοπουρίνης και της θειογουανίνης, σε δόσεις που είναι καλά ανεκτές από τους περισσότερους ασθενείς.
Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος παρέχει ταυτόχρονα πλήρη γονότυπηση των γονιδίων TPMT και NUDT15 — τα δύο γονίδια που από κοινού ευθύνονται για τη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων σοβαρής τοξικότητας από θειοπουρίνες, συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών του NUDT15 που ευθύνονται για την τοξικότητα σε ασθενείς της Ανατολικής Ασίας οι οποίοι παρουσιάζουν φυσιολογικά αποτελέσματα στο γονίδιο TPMT.
Τοξικότητα της θειοπουρίνης — TPMT & NUDT15
Οι θειοπουρίνες — αζαθειοπρίνη (Imuran), 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP) και 6-θειογουανίνη (6-TG) — είναι ανοσοκατασταλτικοί και κυτταροτοξικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται ευρέως σε αιματολογικές κακοήθειες (οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία), φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου, αυτοάνοσες παθήσεις, μεταμοσχεύσεις οργάνων, καθώς και ως θεραπεία συντήρησης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Ο κύριος κίνδυνος τοξικότητας είναι η σοβαρή, ενδεχομένως θανατηφόρα μυελοκαταστολή — ανεπάρκεια του μυελού των οστών που οδηγεί σε απειλητική για τη ζωή ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία. Δύο φαρμακογονίδια ευθύνονται για το μεγαλύτερο μέρος της κλινικά σημαντικής τοξικότητας των θειοπουρινών: το TPMT (θειοπουρίνη S-μεθυλτρανσφεράση) και το NUDT15 (νουδίξ υδρολάση 15).
Το TPMT αδρανοποιεί τις θειοπουρίνες· η ανεπαρκής δραστηριότητα του TPMT επιτρέπει τη συσσώρευση κυτταροτοξικών νουκλεοτιδίων θειογουανίνης σε επίπεδα που προκαλούν σοβαρή μυελοκαταστολή. Περίπου το 10% του πληθυσμού αποτελείται από άτομα με ενδιάμεσο μεταβολισμό του TPMT (ετερόζυγα για μια παραλλαγή απώλειας λειτουργίας) και περίπου το 0,3% από άτομα με χαμηλό μεταβολισμό (ομόζυγα). Η επισήμανση της FDA για την αζαθειοπρίνη και το 6-MP περιλαμβάνει οδηγίες για τη διενέργεια εξετάσεων TPMT. Το NUDT15 αποικοδομεί το τριφωσφορικό θειογουανίνη· οι παραλλαγές του NUDT15 με απώλεια λειτουργίας οδηγούν ομοίως σε συσσώρευση τοξικών μεταβολιτών. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι παραλλαγές του NUDT15 είναι συχνές στους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας, της Νότιας Ασίας και των ισπανόφωνων, αλλά σπάνιες στους πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής — γεγονός που εξηγεί την παρατήρηση ότι πολλοί ασθενείς της Ανατολικής Ασίας αναπτύσσουν σοβαρή τοξικότητα από θειοπουρίνη παρά τον φυσιολογικό γονότυπο TPMT. Το NUDT15*2 (p.Arg139Cys) είναι η πιο συχνή παθογόνος παραλλαγή.
Το CPIC παρέχει κατευθυντήριες οδηγίες επιπέδου Α (υψηλότερη βαθμίδα τεκμηρίωσης) τόσο για το γονίδιο TPMT όσο και για το γονίδιο NUDT15 σε σχέση με τις θειοπουρίνες, συνιστώντας μείωση της δόσης για τους ενδιάμεσους μεταβολιστές και στα δύο γονίδια, καθώς και εναλλακτική θεραπεία ή δραστική μείωση της δόσης για τους αργούς μεταβολιστές. Ο συνδυασμός σύνθετης ετεροζυγωτίας TPMT*3A, ομόζυγης απώλειας λειτουργίας NUDT15 ή οποιουδήποτε συνδυασμού γονότυπων κακού μεταβολιστή TPMT και κακού μεταβολιστή NUDT15 δημιουργεί τον υψηλότερο κίνδυνο τοξικότητας, πλησιάζοντας την πλήρη αδυναμία ανεκτικότητας ακόμη και σε πολύ χαμηλές δόσεις θειοπουρίνης. Η ταυτόχρονη εξέταση και των δύο γονιδίων — όπως παρέχει η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος — είναι απαραίτητη, επειδή οι ασθενείς με φυσιολογικό TPMT μπορεί να έχουν παραλλαγές του NUDT15 που εξηγούν την τοξικότητά τους.
Οι παραλλαγές του γονιδίου NUDT15 ευθύνονται για το μεγαλύτερο μέρος της τοξικότητας των θειοπουρινών σε ασθενείς από την Ανατολική Ασία, τη Νότια Ασία και ισπανόφωνους ασθενείς που παρουσιάζουν φυσιολογικά αποτελέσματα στη δοκιμασία TPMT. Μια δοκιμασία TPMT που εξετάζει μόνο ένα γονίδιο δεν εντοπίζει τον κύριο παράγοντα τοξικότητας σε αυτούς τους πληθυσμούς.
Οι εξετάσεις που περιλαμβάνουν μόνο το TPMT δεν ανιχνεύουν το NUDT15 — το κύριο γονίδιο τοξικότητας της θειοπουρίνης σε ασθενείς της Ανατολικής και Νότιας Ασίας. Οι κατευθυντήριες οδηγίες CPIC επιπέδου Α απαιτούν την εξέταση και των δύο γονιδίων. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος καλύπτει και τα δύο με μία μόνο εξέταση.
Η εξέταση μόνο του TPMT δεν ανιχνεύει τον παράγοντα τοξικότητας σε ασθενείς της Ανατολικής Ασίας
Το TPMT*3A — το πιο συνηθισμένο αλληλόμορφο TPMT με απώλεια λειτουργίας — έχει συχνότητα φορέα περίπου 5% στους Ευρωπαίους, αλλά λιγότερο από 1% στους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας. Το NUDT15*2 — το πιο συνηθισμένο αλληλόμορφο NUDT15 με απώλεια λειτουργίας — έχει συχνότητα περίπου 8-14% στους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας, αλλά είναι πολύ σπάνιο στους Ευρωπαίους. Υπάρχουν πολλές τεκμηριωμένες περιπτώσεις ασθενών της Ανατολικής Ασίας που παρουσίασαν σοβαρή μυελοκαταστολή που προκλήθηκε από θειοπουρίνη μετά από εξέταση TPMT-φυσιολογική, και στη συνέχεια διαπιστώθηκε ότι ήταν αδύναμοι μεταβολιστές του NUDT15. Μέχρι να προστεθεί η εξέταση NUDT15 στα τυπικά φαρμακογενωμικά πάνελ, αυτοί οι ασθενείς δεν είχαν καμία εξήγηση βασισμένη σε μηχανισμό για την τοξικότητά τους. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος προσδιορίζει συστηματικά πλήρεις διπλοτύπους αλληλόμορφων τύπου «αστέρι» τόσο για το TPMT όσο και για το NUDT15.
Ο συνδυασμός φαινοτύπων — ενδιάμεσος TPMT και ενδιάμεσος NUDT15 — προκαλεί απροσδόκητα σοβαρή τοξικότητα
Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του CPIC, οι ασθενείς που παρουσιάζουν ενδιάμεσο μεταβολισμό τόσο για το γονίδιο TPMT όσο και για το γονίδιο NUDT15 — ένας συνδυασμός που μπορεί να εμφανιστεί σε οποιονδήποτε πληθυσμό — αντιμετωπίζουν τοξικότητα ισοδύναμη με εκείνη που παρατηρείται σε ασθενείς με χαμηλό μεταβολισμό για κάθε ένα από τα δύο γονίδια ξεχωριστά. Αυτός ο κίνδυνος συνεργιστικής τοξικότητας διαπιστώνεται μόνο όταν πραγματοποιείται ταυτόχρονη γονότυπηση και των δύο γονιδίων. Ένας ασθενής που παρουσιάζει αποτέλεσμα «ενδιάμεσος μεταβολιστής TPMT — εξετάστε τη μείωση της δόσης», αλλά δεν έχει υποβληθεί επίσης σε εξέταση για το NUDT15, ενδέχεται να λάβει δόση θειοπουρίνης που είναι υπερβολικά υψηλή, εάν είναι επίσης ενδιάμεσος μεταβολιστής του NUDT15. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος παρέχει και τους δύο διπλοτύπους ταυτόχρονα, επιτρέποντας τη συνδυασμένη αξιολόγηση του φαινοτύπου που συνιστά ρητά το CPIC.
Το πλήρες DNA σας (όχι μόνο ένα τμήμα του)
Οι παραδοσιακές γενετικές εξετάσεις εξετάζουν περιορισμένα σύνολα γονιδίων, παραλείποντας τα περισσότερα τμήματα του γονιδιώματός σας. Εμείς αλληλουχούμε ολόκληρο το γονιδίωμά σας — κάθε γονίδιο και κάθε περιοχή μεταξύ των γονιδίων.
Πλήρεις αναλύσεις και εξειδικευμένες εκθέσεις
Εύκολο στην ανάγνωση και με απαντήσεις που μπορείτε να αξιοποιήσετε εσείς και ο γιατρός σας. Δεν πρόκειται για ένα αρχείο που πρέπει να ερμηνεύσετε — πάνω από 200 κλινικές εκθέσεις, ταξινομημένες ανά κατηγορία.
Η εξέτασή σας αποκτά όλο και μεγαλύτερη αξία κάθε χρόνο
Το DNA σας δεν αλλάζει, αλλά η επιστήμη του γονιδιώματος εξελίσσεται με ταχείς ρυθμούς. Κάθε μήνα, ανακαλύπτονται νέες συσχετίσεις μεταξύ παραλλαγών και ασθενειών. Εμείς επαληθεύουμε αυτά τα ευρήματα και ενημερώνουμε αυτόματα τις αναφορές σας. Η εξέτασή σας αποκτά όλο και μεγαλύτερη αξία κάθε χρόνο.
Τα αποτελέσματα που οι γιατροί επιτυγχάνουν στις πιο δύσκολες περιπτώσεις τους.
Σαράντα χρόνια αβεβαιότητας. Μια δοκιμασία.
Ένας ασθενής είχε περάσει δεκαετίες στο σύστημα υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου χωρίς να έχει διαγνωστεί. Τα δεδομένα της Dante, τα οποία έγιναν αποδεκτά από τις κλινικές ομάδες του NHS στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Queen Elizabeth της Γλασκώβης, εντόπισαν το σύνδρομο Noonan και μια παραλλαγή του γονιδίου RUNX1 που σχετίζεται με τη λευχαιμία και η οποία είχε παραμείνει απαρατήρητη. Μετά από 40 χρόνια, είχαν επιτέλους μια απάντηση.
Μια ολοκληρωμένη ανάγνωση δίνει μια ολοκληρωμένη εικόνα.
Ένας ασθενής προσήλθε στο Dante για τη διερεύνηση της περιοδικής παράλυσης. Η ανάλυση του πλήρους γονιδιώματος αποκάλυψε ένα ταυτόχρονο κληρονομικό καρδιακό πρόβλημα — το σύνδρομο Brugada — το οποίο ο γιατρός του επιβεβαίωσε με ΗΚΓ. Το αποτέλεσμα εξήγησε επίσης το αδιευκρίνιστο καρδιακό ιστορικό ενός μέλους της οικογένειας. Μία εξέταση. Όλες οι απαντήσεις σε αυτήν.
Η αλληλούχιση πραγματοποιήθηκε το 2019. Τα δεδομένα επεξεργάστηκαν το 2021.
Η Τζένιφερ πραγματοποίησε αλληλούχιση του γονιδιώματός της με τη βοήθεια του Dante δύο χρόνια πριν από τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού της. Όταν ξεκίνησε η θεραπεία, τα φαρμακογενωμικά δεδομένα του Dante έδειξαν ότι η χημειοθεραπεία που της είχε συνταγογραφηθεί θα προκαλούσε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο γιατρός της επέλεξε μια εναλλακτική λύση — και εκείνη ξεκίνησε αποτελεσματική θεραπεία από την πρώτη κιόλας μέρα.
Κάθε ερώτηση σχετικά με τη γενετική αξίζει μια ολοκληρωμένη απάντηση.
Είτε αναζητάτε απαντήσεις σήμερα είτε φροντίζετε την υγεία σας για το μέλλον, η πλήρης ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματός σας είναι το μοναδικό σημείο εκκίνησης.
Είναι κάτι που υπάρχει στην οικογένειά σου. Τώρα μπορείς να μάθεις αν υπάρχει και στα γονίδιά σου.
Το γονιδίωμά σας περιέχει κληρονομικές παραλλαγές που συνδέονται με ιατρικές παθήσεις, όπως καρδιακές, καρκινικές και νευρολογικές. Τις αναλύουμε όλες — με την απαραίτητη κλινική εμπειρογνωμοσύνη ώστε να προσδώσουμε νόημα στα αποτελέσματα.
Μάθετε περισσότερα →Όταν οι παραδοσιακές εργαστηριακές εξετάσεις δείχνουν ότι είσαι καλά. Και εσύ ξέρεις ότι δεν είσαι.
Οι συνήθεις διαγνωστικές εξετάσεις αναζητούν ένα προκαθορισμένο σύνολο απαντήσεων. Εμείς αναλύουμε ολόκληρο το DNA σας — συμπεριλαμβανομένων τμημάτων που καμία εξέταση δεν έχει σχεδιαστεί να ελέγξει. Αν η απάντηση βρίσκεται στο γονιδίωμά σας, θα σας βοηθήσουμε να τη βρείτε.
Μάθετε περισσότερα →Η διάγνωσή σας μπορεί να είναι σωστή. Το θεραπευτικό σας σχέδιο μπορεί να είναι ελλιπές.
Τα γονίδιά σας καθορίζουν ποιες θεραπείες έχουν τις μεγαλύτερες πιθανότητες να αποδώσουν — και ποιες όχι. Παρέχουμε στον γιατρό σας τα εργαλεία και τις πληροφορίες που χρειάζεται για να καταρτίσει το θεραπευτικό σας σχέδιο.
Μάθετε περισσότερα →Θέλεις να το ξέρεις πριν κάτι σε αναγκάσει να το ρωτήσεις.
Κάποιοι δεν περιμένουν να βγει η διάγνωση ή να εξεταστεί το οικογενειακό ιστορικό για να αναλάβουν δράση. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος σας παρέχει την πλήρη γενετική εικόνα από τώρα — έτσι ώστε εσείς και ο γιατρός σας να μπορείτε να λάβετε τεκμηριωμένες αποφάσεις πριν η κατάσταση γίνει επείγουσα.
Μάθετε περισσότερα →Έχεις ήδη κάνει τεστ DNA. Να τι δεν μπόρεσε να σου αποκαλύψει.
Τα περισσότερα τεστ DNA για καταναλωτές αναλύουν λιγότερο από το 0,1% του γονιδιώματός σας. Εμείς το αναλύουμε όλο.
Μάθετε περισσότερα →Αποτελέσματα κλινικού επιπέδου. Επιλέγεται από τους καταναλωτές, χαίρει της εμπιστοσύνης των γιατρών για τις πιο σύνθετες περιπτώσεις τους.
Το τεστ Dante Genome βοήθησε τους ειδικούς ενός εθνικού νοσοκομείου οξείας νοσηλείας στο Ηνωμένο Βασίλειο να διαγνώσουν το σύνδρομο Noonan καθώς και μια σπάνια γενετική παραλλαγή που σχετίζεται με τη λευχαιμία και η οποία είχε παραμείνει απαρατήρητη. Το αποτέλεσμα αυτό άλλαξε την ιατρική φροντίδα του ασθενούς.
Εγκεκριμένο από & δημοσιευμένο σε
Συχνές ερωτήσεις σχετικά με την αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος.
Ποια είναι η διαφορά μεταξύ της αλληλούχισης ολόκληρου του γονιδιώματος και ενός στοχευμένου γενετικού τεστ;
Οι στοχευμένες γενετικές εξετάσεις — συμπεριλαμβανομένων των τυπικών πάνελ για τον κληρονομικό καρκίνο — εξετάζουν έναν προκαθορισμένο κατάλογο γνωστών παραλλαγών σε ένα συγκεκριμένο σύνολο γονιδίων. Έχουν σχεδιαστεί για να εντοπίζουν αυτό που ήδη γνωρίζουν ότι πρέπει να αναζητήσουν. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος εξετάζει ολόκληρο το γονιδίωμά σας: και τα 6 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων, κάθε γονίδιο, κάθε περιοχή μεταξύ των γονιδίων. Μια μελέτη της Mayo Clinic που δημοσιεύθηκε στο JAMA Oncology διαπίστωσε ότι οι τυπικές οδηγίες για τις εξετάσεις παρέλειπαν περισσότερους από τους μισούς ασθενείς με κληρονομικές μεταλλάξεις καρκίνου. Το Genome Test δεν διαθέτει σταθερό κατάλογο.
Τι θα λάβω όταν τα αποτελέσματα μου είναι έτοιμα;
Το Dante Genome σας παρέχει πάνω από 200 εκθέσεις έτοιμες για χρήση από ιατρούς, οργανωμένες ανά κλινική κατηγορία — κληρονομικός καρκίνος, καρδιακές παθήσεις, σπάνιες ασθένειες, φαρμακογενωμική, κατάσταση φορέα και άλλα. Οι εκθέσεις παραδίδονται στον ασφαλή Genome Manager σας και είναι διαμορφωμένες για άμεση κλινική χρήση. Τα δεδομένα του γονιδιώματός σας διατηρούνται μόνιμα και αναλύονται εκ νέου αυτόματα καθώς εξελίσσεται η επιστήμη.
Τι συμβαίνει αν εντοπιστεί μια κλινικά σημαντική παραλλαγή;
Εάν εντοπιστεί μια παθογόνος ή πιθανώς παθογόνος παραλλαγή, αυτή θα επισημανθεί σαφώς στην έκθεσή σας για τον ιατρό, μαζί με το κλινικό πλαίσιο, τα δημοσιευμένα επιστημονικά στοιχεία και τις προτεινόμενες επόμενες ενέργειες. Σας συνιστούμε να κοινοποιείτε κάθε κλινικά σημαντικό εύρημα στον ιατρό σας ή σε έναν γενετικό σύμβουλο, ο οποίος μπορεί να σας καθοδηγήσει όσον αφορά τις αποφάσεις σχετικά με την παρακολούθηση, τη μείωση του κινδύνου ή τη διεξαγωγή αλυσιδωτών εξετάσεων για τα μέλη της οικογένειας.
Σε τι διαφέρει αυτό από ένα τεστ DNA για καταναλωτές, όπως το 23andMe ή το AncestryDNA;
Οι εξετάσεις DNA για καταναλωτές χρησιμοποιούν τσιπ γονότυπου που αναλύουν λιγότερο από το 0,1% του γονιδιώματός σας — ένα ελάχιστο προεπιλεγμένο σύνολο κοινών παραλλαγών. Έχουν βελτιστοποιηθεί για την καταγωγή και τα χαρακτηριστικά σε επίπεδο πληθυσμού, όχι για κλινικά γενετικά ευρήματα. Το τεστ γονιδιώματος Dante αλληλουχεί το 100% του γονιδιώματός σας με κάλυψη 30X, το ίδιο πρότυπο που χρησιμοποιείται σε κλινικά διαγνωστικά περιβάλλοντα. Τα δύο τεστ δεν είναι συγκρίσιμα ως προς το εύρος, τη μεθοδολογία ή την κλινική χρησιμότητα.
Πόσος χρόνος χρειάζεται για να δούμε αποτελέσματα και πώς αυτά παρουσιάζονται;
Το κιτ συλλογής σας αποστέλλεται εντός 48 ωρών από την παραγγελία. Μόλις το δείγμα σας φτάσει στο εργαστήριό μας, το οποίο διαθέτει πιστοποίηση CLIA, η αλληλούχιση και η ανάλυση διαρκούν 6–8 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα παραδίδονται με ασφάλεια στο Genome Manager σας, όπου μπορείτε να έχετε πρόσβαση στις αναφορές σας, να τις μοιραστείτε με τον γιατρό σας και να λαμβάνετε αυτόματες ενημερώσεις καθώς νέα ευρήματα επαληθεύονται σε σχέση με το γονιδίωμά σας.
Συνεργαζόμαστε με οργανώσεις υπεράσπισης των δικαιωμάτων των ασθενών σε όλο τον κόσμο.
Η Dante Labs συνεργάζεται με ομάδες υποστήριξης ασθενών κάθε μεγέθους — για την τοξικότητα από θειοπουρίνες — TPMT & NUDT15 καθώς και για άλλες παθήσεις, σπάνιες και συχνές. Υποστηρίζουμε ομάδες σε οποιαδήποτε χώρα, συμπεριλαμβανομένων των εικονικών ομάδων υποστήριξης ασθενών.
Μπορούμε να σας προσφέρουμε εξατομικευμένες αναφορές, ομαδικές εκπτώσεις και πακέτα προσαρμοσμένα στις ανάγκες των μελών σας. Παρακαλούμε επικοινωνήστε μαζί μας μέσω της φόρμας και θα σας απαντήσουμε εντός δύο εργάσιμων ημερών.
- Εξατομικευμένες γονιδιωματικές αναφορές για τα μέλη σας
- Ομαδικές εκπτώσεις και εξατομικευμένα πακέτα
- Οποιαδήποτε χώρα — συμπεριλαμβανομένων των εικονικών ομάδων
- Καλύπτονται σπάνιες και συχνές παθήσεις
Το μήνυμα ελήφθη.
Θα επικοινωνήσουμε μαζί σας εντός 2 εργάσιμων ημερών. Για άμεση επικοινωνία: hello@dantelabs.com
Μια δοκιμή.
Μια ζωή γεμάτη απαντήσεις.
Ένα κιτ, που αποστέλλεται στο σπίτι σας. Αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματός σας σύμφωνα με τα κλινικά πρότυπα που χρησιμοποιούνται για τη λήψη διαγνωστικών αποφάσεων. Πάνω από 200 εκθέσεις έτοιμες για χρήση από γιατρούς, οι οποίες παραδίδονται στον Genome Manager σας σε 6–8 εβδομάδες — μόνιμες και ενημερωμένες καθώς εξελίσσεται η επιστήμη.
Αποστολή εντός 48 ωρών · Αποτελέσματα σε 6–8 εβδομάδες
