Τοξικότητα της 5-φθοριοουρακίλης — Οι παραλλαγές του γονιδίου DPYD που μετατρέπουν τις συνήθεις δόσεις χημειοθεραπείας σε υπερβολικές δόσεις που θέτουν σε κίνδυνο τη ζωή, η εξέταση των οποίων πριν από τη θεραπεία επιβάλλεται πλέον από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων.
Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος εντοπίζει όλες τις παραλλαγές του γονιδίου DPYD — συμπεριλαμβανομένων των σπάνιων αλληλόμορφων που δεν περιλαμβάνονται στο τυπικό πάνελ τεσσάρων παραλλαγών — παρέχοντας τον πλήρη γονότυπο που απαιτείται για την πρόληψη της τοξικότητας από φθοροπυριμιδίνες πριν από την πρώτη χορήγηση χημειοθεραπείας.
Τοξικότητα της 5-φθοριοουρακίλης — DPYD
Η 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και η από του στόματος προφάρμακό της, η καπεσιταμπίνη, συγκαταλέγονται μεταξύ των πιο ευρέως συνταγογραφούμενων χημειοθεραπευτικών παραγόντων παγκοσμίως, αποτελώντας τη βάση των θεραπευτικών αγωγών για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, του στομάχου, του παγκρέατος, του μαστού, καθώς και του κεφαλιού και του τραχήλου. Πάνω από 2 εκατομμύρια ασθενείς υποβάλλονται ετησίως σε χημειοθεραπεία με βάση τις φθοροπυριμιδίνες. Η διυδροπυριμιδίνη δεϋδρογενάση (DPD), που κωδικοποιείται από το γονίδιο DPYD, είναι υπεύθυνη για το στάδιο που περιορίζει την ταχύτητα του καταβολισμού της φθοροπυριμιδίνης — αποικοδομεί πάνω από το 80% της χορηγούμενης 5-FU. Οι ασθενείς με μερική ή πλήρη ανεπάρκεια DPD δεν μπορούν να αποβάλλουν την 5-FU με φυσιολογικούς ρυθμούς, με αποτέλεσμα την παρατεταμένη έκθεση σε κυτταροτοξικά επίπεδα φαρμάκου.
Η ανεπάρκεια της DPYD προκαλεί σοβαρή και ενδεχομένως θανατηφόρα τοξικότητα από φθοροπυριμιδίνες, η οποία περιλαμβάνει ουδετεροπενία βαθμού 3-4, σοβαρή βλεννογονίτιδα, σύνδρομο χεριών-ποδιών, διάρροια και, στις πιο σοβαρές περιπτώσεις, σήψη, πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατο. Περίπου το 3-8% του γενικού πληθυσμού είναι φορέας τουλάχιστον μιας παραλλαγής του DPYD που σχετίζεται με μειωμένη δραστηριότητα του DPD. Η πλήρης ανεπάρκεια DPD (ομόζυγη ή σύνθετη ετερόζυγη για παραλλαγές απώλειας λειτουργίας) είναι σπάνια (~0,1%), αλλά συνεπάγεται ποσοστό θνησιμότητας που υπερβαίνει το 10% με θεραπεία φθοροπυριμιδίνης σε τυπική δόση. Τέσσερις παραλλαγές του DPYD ευθύνονται για την πλειονότητα των κλινικά σημαντικών ανεπαρκειών του DPD: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) και c.1236G>A/HapB3.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) καθιέρωσε την υποχρεωτική γονότυπηση του DPYD πριν από τη θεραπεία για όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με φθοροπυριμιδίνες, με ισχύ από το 2020, συνιστώντας τουλάχιστον τη διενέργεια εξετάσεων για τις τέσσερις παραπάνω παραλλαγές, με μείωση της δόσης κατά 25-50% για τους ετερόζυγους φορείς και αποφυγή των φθοροπυριμιδινών σε περίπτωση πλήρους ανεπάρκειας DPD. Οι κατευθυντήριες οδηγίες του CPIC και του DPWG (Επίπεδο Α) παρέχουν λεπτομερείς συστάσεις για τη μετατροπή του γονότυπου σε φαινότυπο και τη δοσολογία. Παρά τα κλινικά στοιχεία και τις κανονιστικές απαιτήσεις, η εφαρμογή των εξετάσεων DPYD πριν από τη θεραπεία παραμένει ασυνεπής — ιδίως στις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου συνιστάται αλλά δεν απαιτείται καθολικά.
Έχουν καταγραφεί πάνω από 30 παραλλαγές του γονιδίου DPYD με μειωμένη λειτουργία. Το τυπικό πάνελ τεσσάρων παραλλαγών του DPYD καλύπτει περίπου το 50-80% των κλινικά σημαντικών περιπτώσεων ανεπάρκειας DPD· οι υπόλοιπες περιπτώσεις φέρουν σπάνιες παραλλαγές που ανιχνεύονται μόνο μέσω πλήρους αλληλούχισης του γονιδίου.
Τα τυποποιημένα τεστ για το γονίδιο DPYD εξετάζουν τέσσερις παραλλαγές που εξηγούν μόνο το 50-80% των κλινικά σημαντικών περιπτώσεων ανεπάρκειας της DPD. Σε κάθε πληθυσμό υπάρχουν σπάνιες παραλλαγές του γονιδίου DPYD που προκαλούν σοβαρή τοξικότητα, η ανίχνευση των οποίων απαιτεί πλήρη αλληλούχιση του γονιδίου.
Το τυπικό πάνελ τεσσάρων παραλλαγών δεν καλύπτει ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με ανεπάρκεια DPD
Πολλές μελέτες έχουν καταγράψει περιπτώσεις ασθενών που παρουσίασαν σοβαρή τοξικότητα από φθοροπυριμιδίνες, παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσματα των εξετάσεων τους ήταν αρνητικά στα τυπικά πάνελ τεσσάρων παραλλαγών του γονιδίου DPYD. Μια ολλανδική μελέτη σχετικά με θανάτους που συνδέονται με φθοροπυριμιδίνες διαπίστωσε ότι περίπου το 30-50% των ασθενών με θανατηφόρα τοξικότητα ήταν αρνητικοί στις τέσσερις τυπικές παραλλαγές — φέρουν σπάνιες παραλλαγές του γονιδίου DPYD που δεν περιλαμβάνονται στο τυπικό πάνελ. Έχουν χαρακτηριστεί πάνω από 30 παραλλαγές κωδικοποίησης του DPYD με μειωμένη ή απουσία ενζυμικής δραστηριότητας. Πολλές από αυτές είναι ειδικές για συγκεκριμένους πληθυσμούς και εμφανίζονται με συχνότητες πολύ χαμηλές για να συμπεριληφθούν σε πάνελ σταθερού περιεχομένου, αλλά αρκετά υψηλές ώστε να αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό ποσοστό των περιστατικών σοβαρής τοξικότητας σε επίπεδο πληθυσμού. Η πλήρης αλληλούχιση του DPYD μέσω ανάλυσης ολόκληρου του γονιδιώματος καταγράφει όλες αυτές τις παραλλαγές.
Το αποτέλεσμα του DPYD πρέπει να είναι διαθέσιμο πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης χημειοθεραπείας — όχι μετά την εμφάνιση τοξικότητας
Η τοξικότητα των φθοροπυριμιδινών σε ασθενείς με ανεπάρκεια DPD εκδηλώνεται συνήθως κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας. Μόλις εμφανιστεί σοβαρή τοξικότητα, η κλινική βλάβη — ουδετεροπενική σήψη, σοβαρή βλεννογονίτιδα, θάνατος από τοξικότητα — δεν μπορεί να αναστραφεί με τη μείωση της δόσης στους επόμενους κύκλους. Ο γονότυπος DPYD πριν από τη θεραπεία επιτρέπει την προοπτική προσαρμογή της δόσης πριν από οποιαδήποτε έκθεση στο φάρμακο. Για τους φορείς των τεσσάρων τυπικών παραλλαγών, το CPIC συνιστά μείωση της δόσης κατά 25-50% με επακόλουθη τιτλοδότηση της δόσης με βάση την ανεκτικότητα. Για τους ασθενείς με πλήρη ανεπάρκεια DPD, οι φθοροπυριμιδίνες αντενδείκνυνται εντελώς και πρέπει να επιλεγούν εναλλακτικά φάρμακα. Η καταγραφή του πλήρους γονότυπου DPYD στον ιατρικό φάκελο πριν από την έναρξη του σχεδιασμού της ογκολογικής θεραπείας επιτρέπει τη λήψη αυτών των κρίσιμων αποφάσεων.
Το πλήρες DNA σας (όχι μόνο ένα τμήμα του)
Οι παραδοσιακές γενετικές εξετάσεις εξετάζουν περιορισμένα σύνολα γονιδίων, παραλείποντας τα περισσότερα τμήματα του γονιδιώματός σας. Εμείς αλληλουχούμε ολόκληρο το γονιδίωμά σας — κάθε γονίδιο και κάθε περιοχή μεταξύ των γονιδίων.
Πλήρεις αναλύσεις και εξειδικευμένες εκθέσεις
Εύκολο στην ανάγνωση και με απαντήσεις που μπορείτε να αξιοποιήσετε εσείς και ο γιατρός σας. Δεν πρόκειται για ένα αρχείο που πρέπει να ερμηνεύσετε — πάνω από 200 κλινικές εκθέσεις, ταξινομημένες ανά κατηγορία.
Η εξέτασή σας αποκτά όλο και μεγαλύτερη αξία κάθε χρόνο
Το DNA σας δεν αλλάζει, αλλά η επιστήμη του γονιδιώματος εξελίσσεται με ταχείς ρυθμούς. Κάθε μήνα, ανακαλύπτονται νέες συσχετίσεις μεταξύ παραλλαγών και ασθενειών. Εμείς επαληθεύουμε αυτά τα ευρήματα και ενημερώνουμε αυτόματα τις αναφορές σας. Η εξέτασή σας αποκτά όλο και μεγαλύτερη αξία κάθε χρόνο.
Τα αποτελέσματα που οι γιατροί επιτυγχάνουν στις πιο δύσκολες περιπτώσεις τους.
Σαράντα χρόνια αβεβαιότητας. Μια δοκιμασία.
Ένας ασθενής είχε περάσει δεκαετίες στο σύστημα υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου χωρίς να έχει διαγνωστεί. Τα δεδομένα της Dante, τα οποία έγιναν αποδεκτά από τις κλινικές ομάδες του NHS στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Queen Elizabeth της Γλασκώβης, εντόπισαν το σύνδρομο Noonan και μια παραλλαγή του γονιδίου RUNX1 που σχετίζεται με τη λευχαιμία και η οποία είχε παραμείνει απαρατήρητη. Μετά από 40 χρόνια, είχαν επιτέλους μια απάντηση.
Μια ολοκληρωμένη ανάγνωση δίνει μια ολοκληρωμένη εικόνα.
Ένας ασθενής προσήλθε στο Dante για τη διερεύνηση της περιοδικής παράλυσης. Η ανάλυση του πλήρους γονιδιώματος αποκάλυψε ένα ταυτόχρονο κληρονομικό καρδιακό πρόβλημα — το σύνδρομο Brugada — το οποίο ο γιατρός του επιβεβαίωσε με ΗΚΓ. Το αποτέλεσμα εξήγησε επίσης το αδιευκρίνιστο καρδιακό ιστορικό ενός μέλους της οικογένειας. Μία εξέταση. Όλες οι απαντήσεις σε αυτήν.
Η αλληλούχιση πραγματοποιήθηκε το 2019. Τα δεδομένα επεξεργάστηκαν το 2021.
Η Τζένιφερ πραγματοποίησε αλληλούχιση του γονιδιώματός της με τη βοήθεια του Dante δύο χρόνια πριν από τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού της. Όταν ξεκίνησε η θεραπεία, τα φαρμακογενωμικά δεδομένα του Dante έδειξαν ότι η χημειοθεραπεία που της είχε συνταγογραφηθεί θα προκαλούσε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο γιατρός της επέλεξε μια εναλλακτική λύση — και εκείνη ξεκίνησε αποτελεσματική θεραπεία από την πρώτη κιόλας μέρα.
Κάθε ερώτηση σχετικά με τη γενετική αξίζει μια ολοκληρωμένη απάντηση.
Είτε αναζητάτε απαντήσεις σήμερα είτε φροντίζετε την υγεία σας για το μέλλον, η πλήρης ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματός σας είναι το μοναδικό σημείο εκκίνησης.
Είναι κάτι που υπάρχει στην οικογένειά σου. Τώρα μπορείς να μάθεις αν υπάρχει και στα γονίδιά σου.
Το γονιδίωμά σας περιέχει κληρονομικές παραλλαγές που συνδέονται με ιατρικές παθήσεις, όπως καρδιακές, καρκινικές και νευρολογικές. Τις αναλύουμε όλες — με την απαραίτητη κλινική εμπειρογνωμοσύνη ώστε να προσδώσουμε νόημα στα αποτελέσματα.
Μάθετε περισσότερα →Όταν οι παραδοσιακές εργαστηριακές εξετάσεις δείχνουν ότι είσαι καλά. Και εσύ ξέρεις ότι δεν είσαι.
Οι συνήθεις διαγνωστικές εξετάσεις αναζητούν ένα προκαθορισμένο σύνολο απαντήσεων. Εμείς αναλύουμε ολόκληρο το DNA σας — συμπεριλαμβανομένων τμημάτων που καμία εξέταση δεν έχει σχεδιαστεί να ελέγξει. Αν η απάντηση βρίσκεται στο γονιδίωμά σας, θα σας βοηθήσουμε να τη βρείτε.
Μάθετε περισσότερα →Η διάγνωσή σας μπορεί να είναι σωστή. Το θεραπευτικό σας σχέδιο μπορεί να είναι ελλιπές.
Τα γονίδιά σας καθορίζουν ποιες θεραπείες έχουν τις μεγαλύτερες πιθανότητες να αποδώσουν — και ποιες όχι. Παρέχουμε στον γιατρό σας τα εργαλεία και τις πληροφορίες που χρειάζεται για να καταρτίσει το θεραπευτικό σας σχέδιο.
Μάθετε περισσότερα →Θέλεις να το ξέρεις πριν κάτι σε αναγκάσει να το ρωτήσεις.
Κάποιοι δεν περιμένουν να βγει η διάγνωση ή να εξεταστεί το οικογενειακό ιστορικό για να αναλάβουν δράση. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος σας παρέχει την πλήρη γενετική εικόνα από τώρα — έτσι ώστε εσείς και ο γιατρός σας να μπορείτε να λάβετε τεκμηριωμένες αποφάσεις πριν η κατάσταση γίνει επείγουσα.
Μάθετε περισσότερα →Έχεις ήδη κάνει τεστ DNA. Να τι δεν μπόρεσε να σου αποκαλύψει.
Τα περισσότερα τεστ DNA για καταναλωτές αναλύουν λιγότερο από το 0,1% του γονιδιώματός σας. Εμείς το αναλύουμε όλο.
Μάθετε περισσότερα →Αποτελέσματα κλινικού επιπέδου. Επιλέγεται από τους καταναλωτές, χαίρει της εμπιστοσύνης των γιατρών για τις πιο σύνθετες περιπτώσεις τους.
Το τεστ Dante Genome βοήθησε τους ειδικούς ενός εθνικού νοσοκομείου οξείας νοσηλείας στο Ηνωμένο Βασίλειο να διαγνώσουν το σύνδρομο Noonan καθώς και μια σπάνια γενετική παραλλαγή που σχετίζεται με τη λευχαιμία και η οποία είχε παραμείνει απαρατήρητη. Το αποτέλεσμα αυτό άλλαξε την ιατρική φροντίδα του ασθενούς.
Εγκεκριμένο από & δημοσιευμένο σε
Συχνές ερωτήσεις σχετικά με την αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος.
Ποια είναι η διαφορά μεταξύ της αλληλούχισης ολόκληρου του γονιδιώματος και ενός στοχευμένου γενετικού τεστ;
Οι στοχευμένες γενετικές εξετάσεις — συμπεριλαμβανομένων των τυπικών πάνελ για τον κληρονομικό καρκίνο — εξετάζουν έναν προκαθορισμένο κατάλογο γνωστών παραλλαγών σε ένα συγκεκριμένο σύνολο γονιδίων. Έχουν σχεδιαστεί για να εντοπίζουν αυτό που ήδη γνωρίζουν ότι πρέπει να αναζητήσουν. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος εξετάζει ολόκληρο το γονιδίωμά σας: και τα 6 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων, κάθε γονίδιο, κάθε περιοχή μεταξύ των γονιδίων. Μια μελέτη της Mayo Clinic που δημοσιεύθηκε στο JAMA Oncology διαπίστωσε ότι οι τυπικές οδηγίες για τις εξετάσεις παρέλειπαν περισσότερους από τους μισούς ασθενείς με κληρονομικές μεταλλάξεις καρκίνου. Το Genome Test δεν διαθέτει σταθερό κατάλογο.
Τι θα λάβω όταν τα αποτελέσματα μου είναι έτοιμα;
Το Dante Genome σας παρέχει πάνω από 200 εκθέσεις έτοιμες για χρήση από ιατρούς, οργανωμένες ανά κλινική κατηγορία — κληρονομικός καρκίνος, καρδιακές παθήσεις, σπάνιες ασθένειες, φαρμακογενωμική, κατάσταση φορέα και άλλα. Οι εκθέσεις παραδίδονται στον ασφαλή Genome Manager σας και είναι διαμορφωμένες για άμεση κλινική χρήση. Τα δεδομένα του γονιδιώματός σας διατηρούνται μόνιμα και αναλύονται εκ νέου αυτόματα καθώς εξελίσσεται η επιστήμη.
Τι συμβαίνει αν εντοπιστεί μια κλινικά σημαντική παραλλαγή;
Εάν εντοπιστεί μια παθογόνος ή πιθανώς παθογόνος παραλλαγή, αυτή θα επισημανθεί σαφώς στην έκθεσή σας για τον ιατρό, μαζί με το κλινικό πλαίσιο, τα δημοσιευμένα επιστημονικά στοιχεία και τις προτεινόμενες επόμενες ενέργειες. Σας συνιστούμε να κοινοποιείτε κάθε κλινικά σημαντικό εύρημα στον ιατρό σας ή σε έναν γενετικό σύμβουλο, ο οποίος μπορεί να σας καθοδηγήσει όσον αφορά τις αποφάσεις σχετικά με την παρακολούθηση, τη μείωση του κινδύνου ή τη διεξαγωγή αλυσιδωτών εξετάσεων για τα μέλη της οικογένειας.
Σε τι διαφέρει αυτό από ένα τεστ DNA για καταναλωτές, όπως το 23andMe ή το AncestryDNA;
Οι εξετάσεις DNA για καταναλωτές χρησιμοποιούν τσιπ γονότυπου που αναλύουν λιγότερο από το 0,1% του γονιδιώματός σας — ένα ελάχιστο προεπιλεγμένο σύνολο κοινών παραλλαγών. Έχουν βελτιστοποιηθεί για την καταγωγή και τα χαρακτηριστικά σε επίπεδο πληθυσμού, όχι για κλινικά γενετικά ευρήματα. Το τεστ γονιδιώματος Dante αλληλουχεί το 100% του γονιδιώματός σας με κάλυψη 30X, το ίδιο πρότυπο που χρησιμοποιείται σε κλινικά διαγνωστικά περιβάλλοντα. Τα δύο τεστ δεν είναι συγκρίσιμα ως προς το εύρος, τη μεθοδολογία ή την κλινική χρησιμότητα.
Πόσος χρόνος χρειάζεται για να δούμε αποτελέσματα και πώς αυτά παρουσιάζονται;
Το κιτ συλλογής σας αποστέλλεται εντός 48 ωρών από την παραγγελία. Μόλις το δείγμα σας φτάσει στο εργαστήριό μας, το οποίο διαθέτει πιστοποίηση CLIA, η αλληλούχιση και η ανάλυση διαρκούν 6–8 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα παραδίδονται με ασφάλεια στο Genome Manager σας, όπου μπορείτε να έχετε πρόσβαση στις αναφορές σας, να τις μοιραστείτε με τον γιατρό σας και να λαμβάνετε αυτόματες ενημερώσεις καθώς νέα ευρήματα επαληθεύονται σε σχέση με το γονιδίωμά σας.
Συνεργαζόμαστε με οργανώσεις υπεράσπισης των δικαιωμάτων των ασθενών σε όλο τον κόσμο.
Η Dante Labs συνεργάζεται με ομάδες υποστήριξης ασθενών κάθε μεγέθους — για τοξικότητα από 5-φθοριοουρακίλη — DPYD και άλλες παθήσεις, σπάνιες και συχνές. Υποστηρίζουμε ομάδες σε οποιαδήποτε χώρα, συμπεριλαμβανομένων των εικονικών ομάδων υποστήριξης ασθενών.
Μπορούμε να σας προσφέρουμε εξατομικευμένες αναφορές, ομαδικές εκπτώσεις και πακέτα προσαρμοσμένα στις ανάγκες των μελών σας. Παρακαλούμε επικοινωνήστε μαζί μας μέσω της φόρμας και θα σας απαντήσουμε εντός δύο εργάσιμων ημερών.
- Εξατομικευμένες γονιδιωματικές αναφορές για τα μέλη σας
- Ομαδικές εκπτώσεις και εξατομικευμένα πακέτα
- Οποιαδήποτε χώρα — συμπεριλαμβανομένων των εικονικών ομάδων
- Καλύπτονται σπάνιες και συχνές παθήσεις
Το μήνυμα ελήφθη.
Θα επικοινωνήσουμε μαζί σας εντός 2 εργάσιμων ημερών. Για άμεση επικοινωνία: hello@dantelabs.com
Μια δοκιμή.
Μια ζωή γεμάτη απαντήσεις.
Ένα κιτ, που αποστέλλεται στο σπίτι σας. Αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματός σας σύμφωνα με τα κλινικά πρότυπα που χρησιμοποιούνται για τη λήψη διαγνωστικών αποφάσεων. Πάνω από 200 εκθέσεις έτοιμες για χρήση από γιατρούς, οι οποίες παραδίδονται στον Genome Manager σας σε 6–8 εβδομάδες — μόνιμες και ενημερωμένες καθώς εξελίσσεται η επιστήμη.
Αποστολή εντός 48 ωρών · Αποτελέσματα σε 6–8 εβδομάδες
