Κάθε χρόνο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων προκαλούν περίπου 2 εκατομμύρια νοσηλείες και 100.000 θανάτους μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες. Πολλές από αυτές τις αντιδράσεις δεν είναι απρόβλεπτες — αποτελούν αποτέλεσμα της συνταγογράφησης τυποποιημένων δόσεων φαρμάκων σε ασθενείς των οποίων το γενετικό προφίλ μεταβολίζει τα φάρμακα αυτά με διαφορετικό τρόπο.
Η φαρμακογενωμική — η μελέτη του τρόπου με τον οποίο οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν την ανταπόκριση στα φάρμακα — είναι η επιστήμη της αντιστοίχισης του κατάλληλου φαρμάκου, στη σωστή δόση, στον κατάλληλο ασθενή. Αποτελεί μία από τις πιο άμεσα εφαρμόσιμες χρήσεις των γονιδιωματικών δεδομένων.
Γιατί το ίδιο φάρμακο έχει διαφορετική δράση σε διαφορετικούς ανθρώπους
Τα περισσότερα φάρμακα μεταβολίζονται από μια οικογένεια ηπατικών ενζύμων που ονομάζεται κυτόχρωμα P450 (CYP450). Το DNA σας καθορίζει το βαθμό δραστικότητας αυτών των ενζύμων. Ανάλογα με τις γενετικές σας παραλλαγές, ενδέχεται να μεταβολίζετε ένα συγκεκριμένο φάρμακο:
- Κανονικά (ταχείας μεταβολισμού) — το φάρμακο δρα όπως αναμένεται στις συνήθεις δόσεις
- Πολύ αργά (αδύναμος μεταβολιστής) — το φάρμακο συσσωρεύεται σε επικίνδυνα επίπεδα, προκαλώντας τοξικότητα ή σοβαρές παρενέργειες
- Πολύ γρήγορα (υπερταχύς μεταβολιστής) — το φάρμακο αποβάλλεται πριν προλάβει να δράσει, με αποτέλεσμα την αποτυχία της θεραπείας
- Ελαφρώς μειωμένη (ενδιάμεσος μεταβολιστής) — ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης
Για τα φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος — όπου η διαφορά μεταξύ μιας αποτελεσματικής δόσης και μιας τοξικής δόσης είναι μικρή — αυτές οι γενετικές διαφορές μπορεί να είναι καθοριστικές για τη διαφορά μεταξύ θεραπείας και βλάβης.
Φάρμακα που επηρεάζονται περισσότερο από τη φαρμακογενωμική
Η FDA έχει προσθέσει φαρμακογενωμικές πληροφορίες στις ετικέτες περισσότερων από 300 φαρμάκων. Μεταξύ των πιο κλινικά σημαντικών:
- Κλοπιδογρέλη (Plavix): Χρησιμοποιείται για την πρόληψη θρόμβων αίματος μετά από καρδιακές προσβολές και τοποθέτηση στεντ. Περίπου το 30% των ασθενών φέρει παραλλαγές του CYP2C19 που μειώνουν την ενεργοποίηση του φαρμάκου, αυξάνοντας τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων.
- Βαρφαρίνη: Ένα αντιπηκτικό φάρμακο, η δοσολογία του οποίου επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τις παραλλαγές των γονιδίων CYP2C9 και VKORC1. Η δοσολογία βάσει γενετικών εξετάσεων μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο τόσο της ανεπαρκούς όσο και της υπερβολικής αντιπηκτικής δράσης.
- Κωδεΐνη: Μεταβολίζεται από το CYP2D6 σε μορφίνη. Τα άτομα με εξαιρετικά γρήγορο μεταβολισμό μπορούν να μετατρέψουν την κωδεΐνη σε επικίνδυνα υψηλά επίπεδα μορφίνης — κάτι που αποτελεί ιδιαίτερο κίνδυνο για τα παιδιά. Η FDA εξέδωσε προειδοποίηση «μαύρου πλαισίου» για αυτή την αλληλεπίδραση.
- Στατίνες (σιμβαστατίνη): Οι παραλλαγές του γονιδίου SLCO1B1 αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας που προκαλείται από τις στατίνες. Οι ασθενείς με αυτή την παραλλαγή ενδέχεται να χρειαστούν μια εναλλακτική στατίνη ή μειωμένη δόση.
- Αντικαταθλιπτικά (SSRI): Οι παραλλαγές των CYP2D6 και CYP2C19 επηρεάζουν τον μεταβολισμό συχνά συνταγογραφούμενων αντικαταθλιπτικών, όπως η σερτραλίνη, η φλουοξετίνη και η εσιταλοπράμη. Η προσαρμογή της δόσης με βάση τον μεταβολικό τύπο μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα και να μειώσει τις παρενέργειες.
- Ταμοξιφαίνη: Χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Τα άτομα με χαμηλή μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 ενδέχεται να μην μετατρέπουν την ταμοξιφαίνη στην ενεργή της μορφή, γεγονός που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά της.
Τι περιλαμβάνει μια φαρμακογενωμική έκθεση
Μια φαρμακογενωμική έκθεση της Dante Labs προσδιορίζει τον τύπο μεταβολισμού σας σε σχέση με βασικά γονίδια του κυτοχρώματος P450 και άλλα φαρμακογονίδια. Για κάθε γονίδιο, η έκθεση παρέχει:
- Ο διπλοτύπος σας — ο συνδυασμός των παραλλαγών που φέρει και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου
- Ο προβλεπόμενος φαινότυπος μεταβολισμού σας (αργός, ενδιάμεσος, φυσιολογικός, γρήγορος, εξαιρετικά γρήγορος)
- Κατάλογος των φαρμάκων που επηρεάζονται, με οδηγίες σχετικά με τις κλινικές επιπτώσεις
- Αναφορές στις κατευθυντήριες οδηγίες του Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) — το πρότυπο αναφοράς για τις φαρμακογενετικές συστάσεις δοσολογίας
Η έκθεση έχει σχεδιαστεί για χρήση από ιατρούς. Δεν σας προτρέπει να αλλάξετε τα φάρμακά σας — παρέχει στον γιατρό σας τις γενετικές πληροφορίες που απαιτούνται για να λάβει πιο τεκμηριωμένες αποφάσεις σχετικά με τη συνταγογράφηση.
Γιατί η WGS είναι καλύτερη από τα αυτόνομα πάνελ PGx
Τα αυτόνομα φαρμακογενωμικά πάνελ εξετάζουν συνήθως 10–20 γονίδια. Αυτό είναι χρήσιμο, αλλά έχει περιορισμούς. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος καταγράφει ταυτόχρονα όλα τα φαρμακογονίδια — συμπεριλαμβανομένων σπάνιων παραλλαγών που ενδέχεται να μην περιλαμβάνονται σε ένα τυπικό πάνελ.
Το πιο σημαντικό είναι ότι η WGS παρέχει ένα πλήρες σύνολο γενετικών δεδομένων. Εάν ανακαλυφθεί μια νέα αλληλεπίδραση φαρμάκου-γονιδίου μετά τη διενέργεια της εξέτασής σας, τα δεδομένα του γονιδιώματός σας από το Dante μπορούν να αναλυθούν εκ νέου για να εντοπιστεί η σχετική παραλλαγή — χωρίς να απαιτείται νέα εξέταση. Τα μεμονωμένα πάνελ μπορούν να παρέχουν πληροφορίες μόνο για τα γονίδια για τα οποία έχουν σχεδιαστεί να εξετάζουν.
Ένα πρακτικό παράδειγμα
Ένας 45χρονος ασθενής υποβάλλεται σε τοποθέτηση στεντ στεφανιαίας αρτηρίας και του συνταγογραφείται κλοπιδογρέλη — η συνήθης αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Έξι μήνες αργότερα, υποφέρει από ένα άλλο καρδιακό επεισόδιο. Η ανάλυση μετά το επεισόδιο αποκαλύπτει ότι είναι αδύναμος μεταβολιστής του CYP2C19 — πράγμα που σημαίνει ότι η κλοπιδογρέλη δεν ενεργοποιήθηκε ποτέ αποτελεσματικά στον οργανισμό του. Η αγωγή του αλλάζει σε πρασουγρέλη, ένα εναλλακτικό αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο που δεν απαιτεί ενεργοποίηση από το CYP2C19.
Αν το φαρμακογενωμικό προφίλ του ασθενούς ήταν γνωστό πριν από την αρχική συνταγογράφηση, το εναλλακτικό φάρμακο θα μπορούσε να είχε συνταγογραφηθεί εξαρχής — αποτρέποντας ενδεχομένως εντελώς το δεύτερο καρδιακό επεισόδιο.
Δεν πρόκειται για υποθετικό σενάριο. Συμβαίνει καθημερινά στις καρδιολογικές κλινικές σε όλο τον κόσμο.
Συμπέρασμα
Η φαρμακογενωμική δεν είναι ιατρική του μέλλοντος. Είναι μια σύγχρονη επιστήμη, βασισμένη σε επιστημονικά στοιχεία και αναγνωρισμένη από τους σημαντικότερους ιατρικούς οργανισμούς. Τα δεδομένα βρίσκονται ήδη στο γονιδίωμά σας — το μόνο ερώτημα είναι αν έχουν αναλυθεί.
Δείτε τις παθήσεις της φαρμακογενετικής →
Λάβετε νέες αναρτήσεις από το Dante Labs
Πληροφορίες για τη γονιδιωματική, ενημερώσεις για τα προϊόντα και κλινικές απόψεις — κατευθείαν στο ηλεκτρονικό σας ταχυδρομείο.
