BRCA, Lynch και πέρα από αυτά: Τι αποκαλύπτει πραγματικά ο προληπτικός έλεγχος για τον κληρονομικό καρκίνο

Περίπου το 5–10% όλων των καρκίνων είναι κληρονομικοί — προκαλούνται από κληρονομικές γενετικές μεταλλάξεις που αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης συγκεκριμένων τύπων καρκίνου κατά τη διάρκεια της ζωής. Για τα άτομα που είναι φορείς αυτών των μεταλλάξεων, η διαφορά μεταξύ του να γνωρίζουν και του να μην γνωρίζουν μπορεί να είναι η διαφορά μεταξύ της έγκαιρης ανίχνευσης και της διάγνωσης σε προχωρημένο στάδιο.

Τι σημαίνει «κληρονομικός καρκίνος»

Οι περισσότεροι καρκίνοι είναι σποραδικοί — προκύπτουν από επίκτητες μεταλλάξεις που συσσωρεύονται κατά τη διάρκεια της ζωής λόγω περιβαλλοντικών παραγόντων, γήρανσης και τυχαίων σφαλμάτων αναπαραγωγής. Οι κληρονομικοί καρκίνοι είναι διαφορετικοί. Προκαλούνται από μεταλλάξεις της γενετικής σειράς — παραλλαγές που υπάρχουν σε κάθε κύτταρο του σώματος από τη γέννηση, κληρονομημένες από τον έναν ή και τους δύο γονείς.

Το γεγονός ότι είστε φορέας μιας κληρονομικής μετάλλαξης που σχετίζεται με τον καρκίνο δεν σημαίνει ότι θα αναπτύξετε καρκίνο. Σημαίνει ότι ο βασικός σας κίνδυνος είναι σημαντικά αυξημένος σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Αυτή η γνώση σας δίνει τη δυνατότητα να δράσετε: ενισχυμένη παρακολούθηση, έγκαιρη προληπτική εξέταση, παρεμβάσεις για τη μείωση του κινδύνου και ενημερωμένος οικογενειακός προγραμματισμός.

Τα κύρια κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου

Αν και έχουν εντοπιστεί δεκάδες σύνδρομα κληρονομικού καρκίνου, μερικά από αυτά ευθύνονται για την πλειονότητα των περιστατικών κληρονομικού καρκίνου:

• BRCA1 / BRCA2 (Σύνδρομο κληρονομικού καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών): Οι γυναίκες με παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου BRCA1 διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής τους 55–72% και κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών 39–44%. Οι παραλλαγές του γονιδίου BRCA2 συνεπάγονται κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού 45–69% και κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών 11–17%. Οι άνδρες με μεταλλάξεις του BRCA2 έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη και του μαστού.
• Σύνδρομο Lynch (Κληρονομικός καρκίνος του παχέος εντέρου χωρίς πολυποδίαση): Προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Οι φορείς του συνδρόμου Lynch διατρέχουν έως και 80% κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου κατά τη διάρκεια της ζωής τους, καθώς και σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου, των ωοθηκών, του στομάχου και του ουροποιητικού συστήματος.
• Σύνδρομο Li-Fraumeni (TP53): Ένα από τα σύνδρομα προδιάθεσης για καρκίνο με τη μεγαλύτερη διεισδυτικότητα. Οι φορείς της μετάλλαξης TP53 διατρέχουν σχεδόν 100% κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο κατά τη διάρκεια της ζωής τους, ενώ είναι συχνή η πρώιμη εμφάνιση και η ύπαρξη πολλαπλών πρωτοπαθών όγκων.
• CHEK2: Παραλλαγές μέτριας διεισδυτικότητας που συνδέονται με 2–3 φορές αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού, καθώς και με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου και του προστάτη.
• Σύνδρομο Cowden (PTEN): Συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, του θυρεοειδούς, του ενδομητρίου και του παχέος εντέρου, καθώς και με χαρακτηριστικά μη καρκινικά ευρήματα.

Τι παραβλέπουν οι δοκιμές καταναλωτών

Οι εξετάσεις DNA για το ευρύ κοινό που προσφέρουν εταιρείες όπως η 23andMe ελέγχουν έναν μικρό αριθμό συγκεκριμένων μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA1/BRCA2 — συνήθως τις τρεις αρχικές μεταλλάξεις των Ασκενάζι Εβραίων. Αυτό καλύπτει περίπου το 2% όλων των γνωστών παθογόνων παραλλαγών των γονιδίων BRCA. Ένα αρνητικό αποτέλεσμα από μια εξέταση για το ευρύ κοινό δεν σημαίνει ότι δεν είστε φορέας μιας μετάλλαξης BRCA — σημαίνει ότι δεν είστε φορέας μιας από τις τρεις που εξετάστηκαν.

Αυτή η διάκριση είναι εξαιρετικά σημαντική. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι εξετάσεις BRCA για το ευρύ κοινό δεν εντοπίζουν τη συντριπτική πλειοψηφία των φορέων, ιδίως σε πληθυσμούς που δεν ανήκουν στην ομάδα των Ασκενάζι. Οι ασθενείς που λαμβάνουν «αρνητικό» αποτέλεσμα από τέτοιες εξετάσεις ενδέχεται να υποθέσουν λανθασμένα ότι δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο, με αποτέλεσμα να καθυστερήσουν την κατάλληλη κλινική εξέταση.

Τι περιλαμβάνει η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος

Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος καταγράφει την πλήρη αλληλουχία κάθε γονιδίου που προδιαθέτει στον καρκίνο — και όχι μόνο μερικές γνωστές μεταλλάξεις. Μόνο για τα γονίδια BRCA1 και BRCA2, η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS) μπορεί να ανιχνεύσει χιλιάδες πιθανές παραλλαγές, μεταξύ των οποίων:

• Σημειακές μεταλλάξεις (αλλαγές ενός νουκλεοτιδίου)
• Μικρές προσθήκες και διαγραφές (μετατοπίσεις πλαισίου)
• Μεγάλες δομικές αναδιατάξεις
• Βαθιές ενδονικές παραλλαγές που επηρεάζουν τη συναρμογή των γονιδίων

Πέρα από τα γονίδια BRCA, η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος της Dante Labs αξιολογεί παραλλαγές σε όλα τα κλινικά σημαντικά κληρονομικά γονίδια καρκίνου — συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων του συνδρόμου Lynch, των TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN και δεκάδων άλλων — με μία μόνο εξέταση.

Η οικογενειακή διάσταση

Οι μεταλλάξεις που προκαλούν κληρονομικό καρκίνο είναι, εξ ορισμού, οικογενείς. Εάν εντοπιστεί μια παθογόνος παραλλαγή σε ένα μέλος της οικογένειας, κάθε συγγενής πρώτου βαθμού έχει 50% πιθανότητα να είναι φορέας της ίδιας μετάλλαξης.

Αυτό δημιουργεί μια ευκαιρία για διαδοχικό έλεγχο. Μια μόνο αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος μπορεί να εντοπίσει μια παραλλαγή που επιτρέπει τη διεξαγωγή στοχευμένων εξετάσεων σε γονείς, αδέλφια και παιδιά — εντοπίζοντας ενδεχομένως φορείς πριν εμφανίσουν συμπτώματα και επιτρέποντας την έγκαιρη παρέμβαση.

Για οικογένειες με έντονο ιστορικό καρκίνου — πολλοί συγγενείς που έχουν προσβληθεί, περιπτώσεις καρκίνου σε νεαρή ηλικία, σπάνιοι τύποι καρκίνου — οι γενετικές εξετάσεις δεν είναι προαιρετικές. Αποτελούν κλινικό πρότυπο περίθαλψης που συνιστάται από τις κατευθυντήριες οδηγίες του National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Τι να κάνετε σε περίπτωση θετικού αποτελέσματος

Ένα θετικό αποτέλεσμα γενετικού ελέγχου για τον καρκίνο δεν αποτελεί διάγνωση. Πρόκειται για πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο που μπορούν να αξιοποιηθούν και επιτρέπουν την κατάρτιση ενός εξατομικευμένου σχεδίου διαχείρισης:

• Ενισχυμένη παρακολούθηση: Πιο έγκαιρος και συχνότερος προληπτικός έλεγχος (π.χ. ετήσια μαγνητική τομογραφία μαστού για φορείς του γονιδίου BRCA από την ηλικία των 25 ετών)
• Χειρουργική επέμβαση για τη μείωση του κινδύνου: Η προληπτική μαστεκτομή ή ωοθηκεκτομή μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών κατά 90–95% στις φορείς υψηλού κινδύνου
• Χημειοπροφύλαξη: Φάρμακα όπως η ταμοξιφαίνη μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε ορισμένα άτομα υψηλού κινδύνου
• Ενημερωμένος οικογενειακός προγραμματισμός: Οι προεμφυτευτικές γενετικές εξετάσεις (PGT) μπορούν να αποτρέψουν τη μετάδοση παραλλαγών υψηλής διεισδυτικότητας στην επόμενη γενιά
• Πρόσβαση σε κλινικές δοκιμές: Πολλές στοχευμένες θεραπείες κατά του καρκίνου (π.χ. αναστολείς PARP για καρκίνους θετικούς στο BRCA) απαιτούν επιβεβαιωμένο γενετικό προφίλ

Συμπέρασμα

Ο προληπτικός έλεγχος για τον κληρονομικό καρκίνο δεν έχει ως στόχο να προβλέψει το μέλλον. Σκοπός του είναι να σας παρέχει τις πληροφορίες που χρειάζεστε για να το αλλάξετε. Οι μεταλλάξεις βρίσκονται ήδη στο γονιδίωμά σας — το μόνο ερώτημα είναι αν τις γνωρίζετε.

Μάθετε περισσότερα για την αξιολόγηση του κληρονομικού κινδύνου στα Dante Labs →