Токсичност, свързана с тиопурините — Варианти на гените TPMT и NUDT15, които причиняват животозастрашаваща недостатъчност на костния мозък при приема на азатиоприн, меркаптопурин и тиогуанин в дози, които се понасят добре от повечето пациенти.
Секвенирането на целия геном позволява едновременно да се определи генотипът на гените TPMT и NUDT15 — двата гена, които заедно обясняват по-голямата част от случаите на тежка токсичност, свързана с тиопурините, включително вариантите на гена NUDT15, които обясняват токсичността при пациенти от Източна Азия, при които тестът за TPMT е с нормален резултат.
Токсичност на тиопурините — TPMT и NUDT15
Тиопурините — азатиоприн (Imuran), 6-меркаптопурин (6-MP) и 6-тиогуанин (6-TG) — са имуносупресивни и цитотоксични средства, широко използвани при хематологични злокачествени заболявания (остра лимфобластна левкемия), възпалителни заболявания на червата, автоимунни заболявания, трансплантация на органи, както и като поддържаща терапия при ревматоиден артрит. Основният риск от токсичност е тежка, потенциално фатална миелосупресия — недостатъчност на костния мозък, водеща до животозастрашаваща неутропения, тромбоцитопения и анемия. Два фармакогена са отговорни за по-голямата част от клинично значимата токсичност на тиопурините: TPMT (тиопурин S-метилтрансфераза) и NUDT15 (нудикс хидролаза 15).
TPMT деактивира тиопурините; недостатъчната активност на TPMT води до натрупване на цитотоксични тиогуанинови нуклеотиди в концентрации, които причиняват тежка миелосупресия. Приблизително 10 % от населението са междинни метаболизатори на TPMT (хетерозиготни за вариант с загуба на функция), а приблизително 0,3 % са слаби метаболизатори (хомозиготни). Етикетирането на FDA за азатиоприн и 6-MP включва указания за тестване на TPMT. NUDT15 разгражда тиогуанин трифосфат; вариантите на NUDT15 със загуба на функция по подобен начин водят до натрупване на токсични метаболити. От решаващо значение е, че вариантите на NUDT15 са често срещани при популациите от Източна Азия, Южна Азия и испано-американците, но са редки при хората с европейски произход — което обяснява наблюдението, че много пациенти от Източна Азия развиват тежка тиопуринова токсичност въпреки нормалния генотип на TPMT. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) е най-често срещаният патогенен вариант.
CPIC предоставя насоки от ниво А (най-висока степен на доказателственост) както за TPMT, така и за NUDT15 при лечение с тиопурини, като препоръчва намаляване на дозата при пациенти със средна метаболитна способност по отношение на двата гена, както и алтернативно лечение или значително намаляване на дозата при пациенти със слаба метаболитна способност. Комбинацията от съставна хетерозиготност по TPMT*3A, хомозиготна загуба на функция по NUDT15 или всяка комбинация от генотипи на слаб метаболизатор по TPMT и слаб метаболизатор по NUDT15 създава най-висок риск от токсичност, достигащ до пълна неспособност да се понасят дори много ниски дози тиопурини. Едновременното тестване на двата гена — както го позволява секвенирането на целия геном — е от съществено значение, тъй като пациенти с нормален TPMT могат да имат варианти на NUDT15, които обясняват тяхната токсичност.
Вариантите на гена NUDT15 са отговорни за по-голямата част от токсичността, свързана с тиопурините, при пациенти от Източна Азия, Южна Азия и латиноамерикански произход, при които тестът за TPMT е с нормални резултати. Тестът за TPMT, който проверява само един ген, не установява основния фактор за токсичността при тези популации.
Тестовете, които включват само TPMT, не откриват NUDT15 — основния ген, свързан с токсичността на тиопурините при пациенти от Източна и Южна Азия. Насоките на CPIC за ниво А изискват наличието и на двата гена. Секвенирането на целия геном обхваща и двата гена в рамките на един-единствен тест.
При тестване само за TPMT се пропуска факторът, определящ токсичността при пациенти от Източна Азия
TPMT*3A — най-разпространеният алел на TPMT с загуба на функция — има честота на носителство от приблизително 5% при европейците, но по-малко от 1% при източноазиатските популации. NUDT15*2 — най-разпространеният алел на NUDT15 с загуба на функция — се среща с честота от приблизително 8–14% при източноазиатските популации, но е много рядък при европейците. Има множество документирани случаи на пациенти от Източна Азия, които са претърпели тежка миелосупресия, предизвикана от тиопурин, след като са били тествани като TPMT-нормални, а впоследствие е било установено, че са слаби метаболизатори на NUDT15. Докато тестването за NUDT15 не беше добавено към стандартните фармакогеномни панели, за тези пациенти нямаше обяснение, основано на механизъм, за тяхната токсичност. Секвенирането на целия геном рутинно определя пълни диплотипове на звездни алели както за TPMT, така и за NUDT15.
Комбинацията от фенотипи — междинен тип TPMT и междинен тип NUDT15 — води до неочаквано тежка токсичност
В насоките на CPIC се отбелязва, че пациентите, които са междинни метаболизатори както за TPMT, така и за NUDT15 — комбинация, която може да се срещне във всяка популация — са изложени на токсичност, равностойна на тази при статуса на слаб метаболизатор за всеки от гените поотделно. Този риск от синергична токсичност се установява само когато и двата гена бъдат генотипизирани едновременно. Пациент, който е с резултат „TPMT междинен — обмислете намаляване на дозата“, но не е тестван и за NUDT15, може да получи прекалено висока доза тиопурин, ако е и NUDT15 междинен. Секвенирането на целия геном предоставя едновременно и двата диплотипа, което позволява комбинираната оценка на фенотипа, която CPIC изрично препоръчва.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Някои хора не чакат диагноза или данни за семейната анамнеза, за да предприемат действия. Секвенирането на целия геном ви предоставя пълна генетична картина още сега — така че вие и вашият лекар можете да вземете информирани решения, преди ситуацията да стане спешна.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — по отношение на токсичността от тиопурини — TPMT и NUDT15, както и други заболявания, редки и често срещани. Ние подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. За директна връзка: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
