Реакция към тамоксифен — Варианти на CYP2D6, които определят дали най-често предписваната ендокринна терапия при рак на гърдата води до образуването на активния му метаболит или остава неефективно пролекарство.
Секвенирането на целия геном предоставя пълния диплотип на CYP2D6, необходим за предписването на тамоксифен съгласно CPIC — информацията, която определя дали пациентка с рак на гърдата трябва да приема тамоксифен или инхибитор на ароматазата.
Реакция към тамоксифен — CYP2D6
Тамоксифенът е селективен модулатор на естрогенните рецептори (SERM), използван като адювантна ендокринна терапия при рак на гърдата с положителни естрогенни рецептори (ER+) — най-разпространеният подтип на рака на гърдата. Тамоксифенът е пролекарство, което изисква метаболитна активация, предимно от CYP2D6, за да се образува ендоксифен (4-хидрокси-N-десметилтамоксифен) — активният метаболит, отговорен за по-голямата част от антиестрогенната активност на тамоксифена. Ендоксифенът има приблизително 100 пъти по-висока антиестрогенна сила от изходното лекарство тамоксифен. Статусът на метаболизиране на CYP2D6 пряко определя плазмените концентрации на ендоксифен — и следователно терапевтичната ефикасност на тамоксифена.
Пациентите с ниска метаболитна способност (PM) по CYP2D6, които притежават два алела с загуба на функция, достигат концентрации на ендоксифен, значително по-ниски от терапевтичния праг (около 5,9 ng/mL). Множество мащабни проучвания — включително проучването BIG 1-98, вторичните анализи на ATAC и данните от проучването ABCSG 8 — са показали, че CYP2D6 PMs, приемащи тамоксифен, имат по-високи проценти на рецидив на рак на гърдата в сравнение с интензивните метаболизатори на тамоксифен или в сравнение с PMs на тамоксифен, преминали на ароматазни инхибитори. Пациентите със средно метаболизиране (IM), които носят един алел със загуба на функция, достигат средни нива на ендоксифен и имат по-малко, но измеримо увеличение на риска от рецидив.
Насоките на CPIC от ниво А за CYP2D6 и тамоксифен препоръчват адаптирано предписване в зависимост от фенотипа на метаболизма: пациентите с интензивен и ултрабърз метаболизъм могат да приемат стандартната доза тамоксифен; за пациентите със среден метаболизъм може да се обмисли по-висока доза тамоксифен (40 mg), за да се постигнат терапевтични нива на ендоксифен, или алтернативна ендокринна терапия; а пациентите със слаб метаболизъм трябва да получават алтернативен ендокринен агент — обикновено ароматазен инхибитор за жени в менопауза или ароматазен инхибитор с овариална супресия за жени в пременопауза. Това е едно от най-значимите фармакогеномни решения в онкологията, тъй като адювантната терапия с тамоксифен обикновено се предписва за период от 5 до 10 години.
Генотипирането на CYP2D6 преди започването на 5-10-годишен курс на адювантно лечение с тамоксифен определя дали лекарството ще доведе до терапевтични нива на ендоксифен — решение, което пряко влияе върху риска от рецидив на рак на гърдата.
Решението за лечение с продължителност 5–10 години изисква пълна генотипизация на CYP2D6 — а не резултат от ограничен набор от гени
Аджувантната терапия с тамоксифен се предписва за период от 5 до 10 години. Пациент с ниска метаболитна активност на CYP2D6, който продължава да приема тамоксифен през целия този период, получава десетилетие на субтерапевтична ендокринна терапия — което значително увеличава риска от рецидив на рак на гърдата в сравнение с това, което би осигурил инхибитор на ароматазата. Стандартните фармакогеномни панели за диагностика на място тестват ограничен набор от варианти на CYP2D6 и може да не открият надеждно генни делеции (*5) или дупликации, които определят фенотипа на пълния метаболизатор. Изчерпателен диплотип на CYP2D6 от секвениране на целия геном — включително анализ на броя на копията — предоставя окончателния резултат, който е необходим за вземане на решение за десетгодишно лечение.
Едновременното предписване на инхибитори на CYP2D6 превръща хората с нормален метаболизъм в хора с функционално забавен метаболизъм
Силните инхибитори на CYP2D6 — включително пароксетин и флуоксетин, които често се предписват едновременно при горещи вълни и депресия, свързани с тамоксифен — превръщат пациентите с нормален метаболизъм на CYP2D6 във фенотипни пациенти със слаб метаболизъм чрез инхибиране на ензима. Това лекарствено взаимодействие е добре документирано и е довело до изготвянето на насоки, забраняващи едновременното предписване на силни инхибитори на CYP2D6 с тамоксифен. Въпреки това, взаимодействието е най-опасно при пациентите с междинен метаболизъм на CYP2D6 — пациенти, които имат гранично достатъчна CYP2D6 активност, която едновременното предписване на инхибитор спуска под терапевтичния праг. Познаването на базовия CYP2D6 диплотип позволява да се идентифицират пациентите, които са изложени на най-висок риск от това взаимодействие, и дава информация за избора на алтернативни лекарства за управление на страничните ефекти на тамоксифена.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — по отношение на реакцията към тамоксифен — CYP2D6 и други заболявания, както редки, така и често срещани. Ние подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. За директна връзка: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
