Спинална мускулна атрофия — един на всеки 50 души е носител на вариант на гена SMN1. Идентифицирането на носителите преди планиране на семейството и ранната диагностика при новородените дават възможност за достъп до генни терапии, които могат да променят изхода от заболяването.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 и SMN2 са почти идентични гени (99,9% хомология на последователността), разположени в тандем в хромозома 5q13 — област с висока хомология на последователността и чести вариации в броя на копията. SMN кодира протеина за оцеляване на моторните неврони, който е от решаващо значение за биогенезата на snRNP и сплайсинга на мРНК в невроните; загубата на SMN протеина води до дегенерация на моторните неврони. SMN2 присъства в множество копия при повечето индивиди (1–4 копия, медиана 2) поради дупликация. Въпреки че SMN2 не може напълно да компенсира загубата на SMN1 поради дефицит на сплайсинг на екзон 7, броят на копията на SMN2 определя критично тежестта на заболяването: 1–2 копия обикновено водят до тип I (тежък); 3 копия водят до тип II (умерена форма); 3–4 копия съответстват на тип III (лека форма). Пациентите с SMA в предсимптоматичен стадий, открити чрез скрининг на новородени с 2–3 копия на SMN2, са изложени на риск от тип I или II; тези с ≥4 копия имат по-нисък непосредствен риск, въпреки че ранното лечение може да предотврати проявата на фенотипа независимо от това.

Генотипирането на SMN1/SMN2 е от решаващо значение за диагностицирането на СМА и избора на терапия. Налични са три одобрени терапии: нусинерсен (Spinraza) – антисенс олигонуклеотид, прилаган интратекално, който модулира сплайсинга на SMN2, за да увеличи включването на екзон 7 и производството на SMN2 протеин с пълен размер; онасемноген абепарвовек (Zolgensma) – генна терапия, използваща AAV9 за интравенозно приложение на функционален SMN1 cDNA като еднократна инфузия – еднократен лечебен подход, който понастоящем се предпочита при пациенти в предсимптоматичен стадий; и рисдиплам (Evrysdi) – перорален модификатор на сплайсинга, позволяващ лечение в домашни условия. Предсимптоматичното лечение (бебета, диагностицирани при раждане) води до драстично подобрени резултати – повечето лекувани предсимптоматични бебета никога не развиват наблюдаеми симптоми на SMA и постигат нормални или почти нормални моторни етапи. Броят на копията на SMN2 помага за прогнозиране на естествената тежест на заболяването и насочва прогнозирането, въпреки че ранното лечение може да предотврати проявата на фенотипа дори при пациенти, които са обречени да бъдат от тип I.