Дефицит на пируваткиназа — най-често срещаният дефект на гликолитичен ензим, причиняващ хронична хемолитична анемия, за който вече има първото одобрено от FDA лечение, променящо хода на заболяването (митапиват, 2022 г.), при което генотипът на PKLR определя реакцията към лечението.
Секвенирането на целия геном идентифицира всички варианти на PKLR — като установява дали митапиват (Pyrukynd) ще активира конкретния мутантен ензим пируваткиназа на пациента или дали вариантът произвежда протеин, който не може да бъде възстановен фармакологично.
Наследствена хемолитична анемия — дефицит на глюкозо-6-фосфат-изомераза и дефицит на пируваткиназа
Дефицитът на пируваткиназа (PKD) е най-често срещаният дефект на гликолитичен ензим, причиняващ наследствена несфероцитна хемолитична анемия (HNSHA), засягащ приблизително 1 на 20 000 души в световен мащаб. Той се дължи на автозомно-рецесивни патогенни варианти в гена PKLR (хромозома 1q22), кодиращ изоформата на пируваткиназата, изразяваща се в черния дроб и червените кръвни клетки. Дефицитът на PK нарушава гликолитичното производство на АТФ в зрелите червени кръвни клетки (които нямат митохондрии и зависят изцяло от гликолизата за енергия), причинявайки хронична екстраваскуларна хемолиза с анемия, ретикулоцитоза, жълтеница, спленомегалия и камъни в жлъчката.
Клиничната тежест варира значително — от напълно компенсирана хемолиза (нормално ниво на хемоглобина, поддържано чрез повишено производство на ретикулоцити) до тежка анемия, изискваща редовни трансфузии на еритроцити още от бебешка възраст. При най-тежките форми се наблюдава хидропс феталис. Натрупването на желязо е основно дългосрочно усложнение, което се развива както при пациенти, зависими от трансфузии, така и при такива, които не са зависими от трансфузии, поради неадекватно усвояване на желязото в червата, причинено от хронична хемолиза и неефективна еритропоеза. Спленэктомията частично облекчава анемията, но не я излекува и носи риск от инфекции през целия живот.
Митапиват (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) беше одобрен от FDA през 2022 г. за лечение на хемолитична анемия при възрастни с поликистозна бъбречна болест (PKD) — първата терапия, променяща хода на заболяването, за всякакъв вид гликолитична ензимопатия. Митапиват е перорален алостеричен активатор на пируваткиназата, който се свързва с PK-тетрамера и го стабилизира, като по този начин увеличава каталитичната активност на мутиралия ензим. Лечението повишава хемоглобина, намалява маркерите за хемолиза, а при пациенти, зависими от трансфузии, може да намали или елиминира необходимостта от трансфузии. Въпреки това, реакцията към митапиват зависи от конкретния PKLR генотип — варианти, които не произвеждат протеин (нулеви алели), не могат да бъдат фармакологично активирани. За планиране на лечението е необходимо молекулярно генотипиране на PKLR.
Митапиват може да активира само варианти на PK, които произвеждат ензим със запазена структура, но с нарушена функция. Нулевите варианти на PKLR (които не произвеждат протеин) не реагират на лекарството. Генотипът определя дали лекарството има молекулна мишена, върху която да действа.
Преди това PKD се лекуваше единствено чрез спленектомия и кръвопреливане. Митапиват променя това — но за да се определи дали пациентът отговаря на критериите за лечение, е необходимо да се извърши молекулярно генотипизиране на PKLR, за да се установи дали конкретният вариант може да бъде фармакологично коригиран.
Реактивността на митапиват зависи от това дали вариантът на PKLR кодира активируем ензим — молекулярното генотипизиране позволява да се направи тази прогноза
Мисенс-вариантите на PKLR, които водят до образуването на структурно интактен, но кинетично увреден ензим пируваткиназа, са подходящи за активиране с митапиват — лекарството стабилизира PK-тетрамера и частично възстановява каталитичната ефективност. За разлика от тях, нонсенс-, фреймшифт- или сплайс-вариантите на PKLR, които не образуват стабилен протеин, не могат да бъдат фармакологично възстановени. Пациентите, хомозиготни за нулеви алели, се предвиждат като неотговарящи на лечението, докато пациентите, комбинирани хетерозиготни за мисенс и нулев алел, имат потенциал за междинен отговор (един алел може да бъде активиран). Тази връзка между генотип и отговор е клинично потвърдена и пряко определя планирането на лечението.
Натрупването на желязо при поликистозната бъбречна болест (PKD) се развива дори и без кръвопреливания — молекулярната диагностика дава възможност за проактивно наблюдение на желязото
За разлика от таласемията, при която пренасищането с желязо се дължи предимно на кръвопреливането, при пациентите с PKD пренасищането с желязо се дължи на повишеното усвояване на желязо в червата, медиирано от потиснатия хепцидин. Пациентите с PKD, които не зависят от трансфузии, могат да развият значително отлагане на желязо в черния дроб и в крайна сметка цироза, ако не се извършва проактивно наблюдение и не се прилага хелатираща терапия. Молекулярната диагноза на PKD — а не неясната диагноза „хронична хемолитична анемия“ — гарантира, че пациентът ще бъде включен в подходящи протоколи за наблюдение на желязото (редовни изследвания на феритин, МРТ на черния дроб T2*) и ще получи хелатираща терапия, когато това е показано.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Някои хора не чакат диагноза или данни за семейната анамнеза, за да предприемат действия. Секвенирането на целия геном ви предоставя пълна генетична картина още сега — така че вие и вашият лекар можете да вземете информирани решения, преди ситуацията да стане спешна.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — за наследствена хемолитична анемия — дефицит на глюкозо-6-фосфат-изомераза и дефицит на пируваткиназа, както и за други заболявания, редки и често срещани. Ние подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. За директна връзка: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
