Остра интермитентна порфирия — тежки коремни пристъпи, причинени от варианти на гена HMBS. Генетичното потвърждение премахва диагностичната несигурност и определя лекарствата и провокиращите фактори, които трябва да се избягват през целия живот.
Секвенирането на целия геном позволява да се идентифицират варианти на гена HMBS, които определят предразположението към остра интермитентна порфирия — което дава възможност за скрининг на носителството и персонализирано избягване на провокиращите фактори.
Остра интермитентна порфирия (AIP)
Острата интермитентна порфирия (ОИП) е рядко автозомно-доминантно заболяване, свързано с биосинтезата на хема, което се характеризира с остри невровисцерални пристъпи, предизвикани от определени лекарства, хормонални промени, гладуване, стрес или заболяване. Разпространението е приблизително 1 на 75 000, въпреки че точната честота е неясна поради недодиагностициране. Острите пристъпи се характеризират с силна коремна болка (често колична), гадене, повръщане, запек, тахикардия, хипертония и невропсихиатрични симптоми, включително объркване, тревожност, депресия и психоза. Пристъпите могат да прераснат в опасни усложнения, включително дихателна недостатъчност вследствие на невромускулно засягане. Пенетрантността е изключително ниска: само приблизително 0,5–1% от носителите на зародишни варианти на HMBS развиват клинични пристъпи; приблизително 20% пенетрантност се наблюдава в известни семейства с предишни случаи. Пристъпите са рецидивиращи, след като веднъж са започнали, като стресът, менструацията, гладуването или медикаментите предизвикват рецидиви в продължение на десетилетия. Много носители никога не развиват пристъп и остават асимптоматични. Заболяването е описано като „малкият имитатор“, тъй като острата клинична картина може да имитира остър корем, психиатрична криза, припадък или други спешни медицински състояния.
Генът HMBS кодира хидроксиметилбилан-синтаза (порфобилиноген-деаминаза) – третия ензим в метаболитния път на хема. Той катализира кондензацията на четири молекули порфобилиноген (PBG) в хидроксиметилбилан (HMB) – критична стъпка в синтеза на хема. Вариантите на HMBS с загуба на функция причиняват намалена ензимна активност, което позволява натрупване на междинни продукти от предходния етап на метаболизма (δ-аминолевулинова киселина, ALA, и порфобилиноген, PBG), които са невротоксични. Повишените нива на ALA и PBG в урината са диагностичен признак за остра порфирия. Идентифицирани са повече от 400 варианта на HMBS, включително нонсенс, мисенс и мутации в местата на сплайсинг, причиняващи различна степен на ензимен дефицит. При асимптоматичните носители (по-голямата част) нивата на ензима са достатъчни, за да предотвратят пристъп, освен ако не бъдат провокирани от фактори, които увеличават нуждата от хем (напр. лекарства, които индуцират цитохром P450 ензими, което води до повишена нужда от хем кофактор).
Идентифицирането на патогенен вариант на HMBS има сериозни последствия за начина на живот и безопасността при приема на лекарства. Потвърдените носители на AIP трябва да избягват „порфириногенни“ лекарства, включително барбитурати (фенобарбитал, пентобарбитал), сулфонамиди, орални контрацептиви (въпреки че някои хормонални варианти може да са по-безопасни), НСПВС и много други; изчерпателни списъци с лекарствата са публикувани на porphyria.org и debrisoquine.org. Носителите трябва да поддържат адекватен калориен прием (постенето е провокиращ фактор), да контролират стреса и да получат обучение за разпознаване на пристъпите. Острите пристъпи се лекуват с интравенозна декстроза или интравенозен хемин (хематин), като последният е високо ефективен за потискане на ALA синтезата и прекратяване на пристъпите. Givosiran (Givlaari), терапевтично средство за РНК интерференция, насочено към ALAS1 (ензимът, ограничаващ скоростта на синтеза на хем), беше одобрено през 2019 г. и намалява годишната честота на пристъпите от 12,5 на 3,2 пристъпа годишно в проучвания от фаза 3 — значителен терапевтичен напредък. При жените хормоналното управление по време на бременност и менопауза изисква внимателно планиране.
Диагностицирането на порфирията е трудно, тъй като острите пристъпи са редки и непредсказуеми. Повечето носители на HMBS са безсимптомни и никога не са диагностицирани.
Повечето носители на варианти на HMBS остават без симптоми и недиагностицирани
Само при около 0,5–1 % от носителите на зародишни варианти на HMBS се развиват клинични пристъпи; в семейства с известни случаи се наблюдава пенетрантност от около 20 %. Много от панелите за диагностика на порфириите са насочени към най-често срещаните варианти и може да пропуснат редки мутации в гена HMBS. Диагнозата обикновено се поставя чрез измерване на PBG и ALA в урината по време на или непосредствено след остър пристъп (нивата се нормализират между пристъпите, което затруднява ретроспективната диагноза). Тестването за носителство е полезно за членове на семейството в предсимптоматичен стадий, но не е рутинно. Секвенирането на целия геном улавя всички HMBS варианти, което позволява цялостно скрининг за носителство в семейства с известен AIP или при лица с необясними остри невровисцерални пристъпи.
Генотипът HMBS позволява избягване на провокиращите фактори и предотвратяване на пристъпите през целия живот
Потвърдените носители на AIP трябва постоянно да избягват лекарства, предизвикващи порфириногенеза (барбитурати, сулфонамиди, НСПВС и много други), да поддържат адекватен калориен прием, да контролират стреса и да бъдат обучени как да разпознават пристъпите. Генетичната диагноза позволява каскадно скриниране на роднини от първа степен, като се идентифицират носителите, които могат да бъдат консултирани относно провокиращите фактори и избягването на лекарства, преди да настъпи пристъп. Документиран в медицинското досие и съобщен на пациента, генотипът на HMBS предотвратява животозастрашаващи лекарствени реакции и насочва персонализирани стратегии за превенция на пристъпите. Givosiran (Givlaari), одобрен за AIP, намалява годишната честота на пристъпите от 12,5 на 3,2 пристъпа годишно и дава нова надежда на пациентите с чести пристъпи. Ранното идентифициране чрез генетичен скрининг позволява превенция, а не управление на кризи.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Някои хора не чакат диагноза или данни за семейната анамнеза, за да предприемат действия. Секвенирането на целия геном ви предоставя пълна генетична картина още сега — така че вие и вашият лекар можете да вземете информирани решения, преди ситуацията да стане спешна.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — за остра интермитентна порфирия (AIP) и други заболявания, както редки, така и често срещани. Ние подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. Ако искате да се свържете директно с нас: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
