Болестта на Помпе — прогресиращо нарушение на натрупването на гликоген в мускулите, за което съществува ефективна ензимна заместителна терапия; при възрастни средното закъснение от 7 години при поставянето на диагнозата води до натрупване на необратими увреждания на дихателните и двигателните мускули преди започването на лечението.
Секвенирането на целия геном разчита пълния геном GAA, като идентифицира всички видове варианти, включително често срещания интронен алел с псевдодефицит, който затруднява скрининга на носители и новородени при болестта на Помпе, основан на ензимни тестове.
Болестта на Помпе
Болестта на Помпе (гликогенна болест тип II, GSDII, дефицит на кисела малтаза) е автозомно-рецесивно лизозомно натрупване, причинено от патогенни варианти в гена GAA (кисела алфа-глюкозидаза) на хромозома 17q25.3. GAA кодира ензима, отговорен за лизозомното разграждане на гликогена; неговият дефицит води до прогресивно натрупване на гликоген в мускулните клетки, което причинява слабост на скелетните мускули, дихателна недостатъчност и сърдечно увреждане. Болестта на Помпе се проявява като клиничен спектър, вариращ от класическата болест на Помпе с начало в кърмаческата възраст (IOPD) — характеризираща се с бързо прогресираща хипертрофична кардиомиопатия, дълбока хипотония и дихателна недостатъчност през първите месеци от живота — до болестта на Помпе с късно начало (LOPD), проявяваща се от ранното детство до осмото десетилетие с прогресираща проксимална мускулна слабост и дихателна недостатъчност без сърдечно увреждане.
Молекулярната генетика на болестта на Помпе е сложна. Документирани са над 900 варианта на гена GAA. Най-често срещаният вариант, причиняващ заболяването, при лица с европейски произход е c.-32-13T>G (IVS1) – вариант с „пропускливо“ място на сплайсинг, който позволява около 10–20% нормално производство на GAA-мРНК и се свързва с късно проявяваща се форма на заболяването. Най-често срещаният патогенен вариант при пациенти с африкански произход е p.Arg854X. Критична молекулярна сложност представлява алелът на псевдодефицит на GAA (c.1726G>A; p.Gly576Ser и c.2065G>A; p.Glu689Lys, обикновено в cis, образуващ хаплотипа c.[1726G>A;2065G>A]), който намалява ензимната активност на GAA при биохимичен анализ, без да причинява заболяване. Този алел на псевдодефицит затруднява програмите за скрининг на новородени и тестовете за носителство, създавайки фалшиво положителни резултати, които изискват молекулярно потвърждение за разрешаване.
Алглукозидаза алфа (Myozyme/Lumizyme) е стандартната ензимна заместителна терапия (ERT) за болестта на Помпе от 2006 г. насам и значително забавя прогресирането на заболяването, особено при пациенти с LOPD, лекувани преди настъпването на необратима мускулна атрофия. През 2022 г. ципаглукозидаза алфа (Pombiliti) в комбинация с миглустат (фармакологичен шаперон) получи одобрение от FDA, като в проучването PROPEL доказа превъзходство спрямо стандартната алфа-глукозидаза при LOPD. Подходите за генна терапия, използващи AAV вектори, са в клинични проучвания. Прозорецът за максимална полза от лечението при LOPD е в ранния стадий на заболяването — преди да се развие фиброза на диафрагмалните и крайничните мускули — което прави ранната молекулярна диагноза критично важна.
Класическата форма на болестта на Помпе с ранна проява и формата с късна проява се различават фенотипно. Вариантът IVS1 (c.-32-13T>G) позволява известна остатъчна експресия на GAA и е силно свързан с късната проява на заболяването. Комбинираните хетерозиготи за IVS1 плюс нулев алел имат променлива, но обикновено късна проява на заболяването.
Алелът на псевдодефицита на GAA води до фалшиво положителни резултати при ензимните тестове и скрининговите изследвания на новородени. Единствено молекулярното генотипизиране може да разграничи истинската болест на Помпе от псевдодефицита — а пълният генотип на GAA определя кой протокол за ензимна заместителна терапия (ERT) е най-подходящ.
Алелите за псевдодефицит водят до фалшиво положителни резултати при скрининга за болестта на Помпе, които могат да бъдат разграничени единствено чрез молекулярни изследвания
Програмите за скрининг на новородени, които откриват ниска ензимна активност на алфа-глюкозидазата (GAA) в проби от изсушена кръв, дават фалшиво положителни резултати при бебета, които са носители на един или два алела за псевдодефицит на GAA — алели, които намаляват ензимната активност при теста, без да причиняват заболяване. Алелът на псевдодефицит (c.[1726G>A;2065G>A]) се среща при приблизително 3–4% от общото население и е особено разпространен сред групите с азиатски произход. Разграничаването на новородено с истинска болест на Помпе от новородено с положителен резултат за псевдодефицит изисква молекулярно генотипизиране на GAA. Секвенирането на целия геном идентифицира всички GAA варианти, включително хаплотипа на псевдодефицита, като разрешава неясните резултати от скрининга на новородените и предотвратява както прекомерното лечение на носителите на псевдодефицит, така и недостатъчното лечение на случаите на истинска болест на Помпе.
Комбинацията от ципаглукозидаза алфа и миглустат има специфични за различните варианти характеристики на отговор
Ципаглукозидаза алфа (Pombiliti) е рекомбинантен ГАА от ново поколение с подобрено усвояване, медиирано от манозо-6-фосфатния рецептор, и по-добро достигане до мускулите в сравнение със стандартната алглукозидаза алфа. Едновременното приложение на миглустат стабилизира ензима по време на преминаването му през кръвния поток. Данните от клиничното проучване PROPEL показаха общо превъзходство спрямо стандартната ЕРТ, като най-голяма полза се наблюдава при пациенти, които преди това не са били на ЕРТ, и при тези с по-високи титри на антилекарствени антитела. Генотипът на GAA — по-специално дали пациентът има остатъчно производство на GAA мРНК (като IVS1/null съставни хетерозиготи) — влияе върху риска от развитие на антитела срещу лекарството, което е ключов фактор за реакцията към ERT. Пълната характеристика на GAA дава информация за прогнозирането на този риск от имунна реакция.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Някои хора не чакат диагноза или данни за семейната анамнеза, за да предприемат действия. Секвенирането на целия геном ви предоставя пълна генетична картина още сега — така че вие и вашият лекар можете да вземете информирани решения, преди ситуацията да стане спешна.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — за болестта на Помпе и други заболявания, както редки, така и често срещани. Подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. За директна връзка: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
