Токсичност на 5-флуороурацил — Варианти на гена DPYD, които превръщат стандартните дози при химиотерапия в животозастрашаващи предозировки, за които Европейската агенция по лекарствата вече изисква задължително скрининг преди лечението.
Секвенирането на целия геном идентифицира всички варианти на гена DPYD — включително редките алели, които не са включени в стандартния панел от четири варианта — като предоставя пълния генотип, необходим за предотвратяване на токсичността от флуоропиримидините преди първото вливане на химиотерапия.
Токсичност на 5-флуороурацил — DPYD
5-флуороурацил (5-FU) и неговият перорален пролекарствен препарат капецитабин са сред най-често предписваните химиотерапевтични средства в световен мащаб и съставляват основата на схемите за лечение на рак на дебелото черво, стомаха, панкреаса, гърдата, както и на главата и шията. Годишно над 2 милиона пациенти получават химиотерапия на базата на флуоропиримидини. Дихидропиримидин дехидрогеназата (DPD), кодирана от гена DPYD, е отговорна за скоростта на катаболизма на флуоропиримидините — тя разгражда над 80% от приетия 5-FU. Пациентите с частичен или пълен дефицит на DPD не могат да елиминират 5-FU с нормална скорост, което води до продължително излагане на цитотоксични нива на лекарството.
Дефицитът на DPYD води до тежка и потенциално фатална токсичност, свързана с флуоропиримидините, включваща неутропения от 3-та и 4-та степен, тежка мукозитис, синдром на ръцете и краката, диария, а в най-тежките случаи – сепсис, многоорганна недостатъчност и смърт. Приблизително 3–8 % от общото население е носител на поне един вариант на DPYD, свързан с намалена DPD активност. Пълният DPD дефицит (хомозиготен или комбиниран хетерозиготен за варианти със загуба на функция) е рядък (~0,1 %), но води до смъртност над 10 % при лечение с флуоропиримидини в стандартни дози. Четири варианта на DPYD са отговорни за по-голямата част от клинично значимия DPD дефицит: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) и c.1236G>A/HapB3.
Европейската агенция по лекарствата (EMA) наложи задължително генотипизиране на DPYD преди започване на лечението за всички пациенти, получаващи химиотерапия с флуоропиримидини, считано от 2020 г., като препоръча като минимум тестване за четирите посочени по-горе варианта, намаляване на дозата с 25–50 % при хетерозиготните носители и избягване на флуоропиримидините при пълен дефицит на DPD. Насоките на CPIC и DPWG (ниво А) предоставят подробна информация за превода на генотип в фенотип и препоръки за дозиране. Въпреки клиничните доказателства и регулаторните изисквания, прилагането на тестването за DPYD преди лечението остава непоследователно — особено в Съединените щати, където то се препоръчва, но не се изисква повсеместно.
Документирани са над 30 варианта на гена DPYD с нарушена функция. Стандартният панел за DPYD с четири варианта обхваща приблизително 50–80 % от клинично значимите случаи на дефицит на DPD; останалите случаи се дължат на редки варианти, които могат да бъдат открити само чрез пълно секвениране на гена.
Стандартните DPYD-панели тестват четири варианта, които обясняват едва 50–80 % от клинично значимите случаи на дефицит на DPD. Редки варианти на DPYD, които причиняват тежка токсичност, се срещат във всяка популация и за тяхното откриване е необходимо пълно секвениране на гена.
Стандартният панел с четири варианта не обхваща значителна част от пациентите с дефицит на DPD
Множество проучвания са документирали случаи на пациенти, при които е настъпила тежка токсичност, свързана с флуоропиримидините, въпреки че резултатите от тестовете за четирите стандартни варианта на DPYD са били отрицателни. Холандско проучване на смъртните случаи, свързани с флуоропиримидините, установи, че приблизително 30–50 % от пациентите с летална токсичност са били отрицателни за четирите стандартни варианта — те са били носители на редки варианти на DPYD, които не са включени в стандартния панел. Характеризирани са над 30 кодиращи варианта на DPYD с намалена или липсваща ензимна активност; много от тях са специфични за дадена популация и се срещат с честота, която е твърде ниска, за да бъдат включени в панели с фиксирано съдържание, но достатъчно висока, за да представляват значителна част от случаите на тежка токсичност на популационно ниво. Пълното секвениране на DPYD чрез анализ на целия геном улавя всички тези варианти.
Резултатът от DPYD трябва да бъде налице преди първата доза химиотерапия — а не след появата на токсични реакции
Токсичността на флуоропиримидините при пациенти с дефицит на DPD обикновено се проявява по време на първия цикъл на лечение. След като се появи тежка токсичност, клиничните увреждания — неутропенна сепсис, тежък мукозит, смърт вследствие на токсичност — не могат да бъдат обратни чрез намаляване на дозата в следващите цикли. Генотипирането на DPYD преди лечението позволява проспективно коригиране на дозата, преди да настъпи експозиция на лекарството. За носителите на четирите стандартни варианта CPIC препоръчва намаляване на дозата с 25–50 % с последващо титриране на дозата въз основа на поносимостта; за пациенти с пълен дефицит на DPD флуоропиримидините са напълно противопоказани и трябва да бъдат избрани алтернативни средства. Наличието на пълния генотип на DPYD в медицинското досие преди започването на планирането на онкологичното лечение позволява вземането на тези критични решения.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Някои хора не чакат диагноза или данни за семейната анамнеза, за да предприемат действия. Секвенирането на целия геном ви предоставя пълна генетична картина още сега — така че вие и вашият лекар можете да вземете информирани решения, преди ситуацията да стане спешна.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — по отношение на токсичността на 5-флуороурацил — DPYD и други заболявания, както редки, така и често срещани. Ние подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. За директна връзка: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
