Синдром на Дравет — загуба на функция на гена SCN1A, водеща до тежка епилепсия с ранна поява, при която най-често предписваните антиепилептични лекарства влошават състоянието.
Секвенирането на целия геном позволява да се прочете пълната последователност на гена SCN1A, като се откриват мозаечни и дълбоки интронни варианти, които причиняват синдрома на Дравет при пациенти с неясна генетична картина — и се установяват фармакогеномните противопоказания, които определят кои лекарства могат и кои не могат да се използват безопасно.
Синдром на Дравет
Синдромът на Дравет (DS) — по-рано наричан тежка миоклонична епилепсия в кърмаческата възраст (SMEI) — е тежка енцефалопатия, свързана с нарушения в развитието и епилепсия, която се проявява през първата година от живота, обикновено при преди това здрави кърмачета. Състоянието се характеризира с продължителни фебрилни и афебрилни пристъпи (често клонични или хемиклонични), последващи полиморфни типове пристъпи (миоклонични, абсанси, фокални) и прогресивно забавяне на развитието, започващо през втората година от живота. Синдромът на Дравет има популационна честота от приблизително 1 на 15 000–22 000 раждания и представлява около 3–8% от епилепсиите с начало през първите три години от живота.
Патогенни или вероятно патогенни варианти на гена SCN1A се откриват при приблизително 70–85 % от пациентите, отговарящи на клиничните диагностични критерии за синдрома на Дравет. SCN1A кодира алфа-субединицата Nav1.1 на натриевите канали, активирани от напрежение, която е от решаващо значение за функцията на инхибиторните интерневрони. Загубата на функция нарушава импулсната активност на ГАБАергичните интерневрони, което води до дезинхибиция на кората и хиперексцитабилност. Приблизително 95% от патогенните варианти на SCN1A при синдрома на Дравет са de novo (не са наследени от родител). Типовете патогенни варианти включват тримбиращи варианти (нонсенс, фреймшифт — приблизително 40%), варианти на мястото на сплайсинг и мисенс варианти (приблизително 40%); големите делеции или дупликации съставляват приблизително 2–3% и изискват анализ на вариантите на броя на копията за откриване.
Генотипът SCN1A има преки, животозастрашаващи фармакогеномни последствия. Антиепилептичните лекарства, блокиращи натриевите канали — включително ламотригин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин и вигабатрин — влошават контрола над пристъпите и могат да предизвикат епилептична енцефалопатия при пациенти с положителен SCN1A генотип, като допълнително намаляват функцията на Nav1.1 в инхибиторните интерневрони. Това противопоказание важи независимо от конкретния тип вариант. Леченията с доказана ефективност при синдрома на Дравет включват валпроат, клобазам, топирамат, стирипентол и (при подходящи пациенти) фенфлурамин и каннабидиол (Epidiolex). Неясна или погрешно поставена диагноза означава, че могат да бъдат предписани неправилни лекарства по време на критичния период, когато изборът на лекарства оказва най-голямо влияние върху дългосрочните резултати на развитието.
Приблизително 15–30 % от пациентите с клинична диагноза „синдром на Дравет“ са SCN1A-отрицателни при стандартните панелни тестове. Част от тях са носители на дълбоки интронни, мозаични или структурни варианти на гена SCN1A, които могат да бъдат открити чрез секвениране на целия геном.
Стандартните панели за епилепсия откриват кодиращи варианти на гена SCN1A. Те не установяват мозаични мутации, варианти на сплайсинг в дълбоките интрони и големи структурни прегрупирания, които представляват клинично значима част от случаите на синдром на Дравет с отрицателен резултат за SCN1A.
Вариантите на гена SCN1A изискват дълбочина и обхват на секвенирането, които панелите не могат да осигурят
Соматичният мозаицизъм — при който патогенният вариант на SCN1A е налице само в подгрупа от клетки — обяснява част от клиничните случаи на синдром на Дравет с отрицателни резултати от панелното секвениране. Мозаичните варианти с алелна честота от 10–30% могат да бъдат пропуснати при стандартното панелно секвениране, при което клиничната чувствителност е оптимизирана за гериминални хетерозиготни варианти с алелна фракция от около 50%. Проучвания, използващи дълбоко секвениране на целия геном, са идентифицирали мозаични варианти на SCN1A при 4–8% от пациентите със синдром на Дравет с отрицателни резултати от панелното тестване. Дълбоките интронни варианти на SCN1A, които създават криптични места на сплайсинг, представляват допълнителна категория патогенни варианти, невидими при панелното тестване. И двете изискват широкия обхват и дълбочината на секвенирането на целия геном за надеждно откриване.
Резултатът от теста за SCN1A определя кои антиепилептични лекарства могат да се предписват безопасно
При синдрома на Дравет изборът на лекарствена група не е въпрос на оптимизация — той е въпрос на безопасност. Блокерите на натриевите канали са противопоказани при загуба на функция на SCN1A и е документирано, че предизвикват влошаване на пристъпите, епилептичен статус, а в някои случаи и остро енцефалопатично влошаване. Множество серии от случаи са документирали пациенти със синдром на Дравет, чието състояние се е влошило значително след започване на лечение с ламотригин или карбамазепин, преди да бъде поставена генетичната диагноза. Потвърждаването на патогенна вариация на SCN1A предоставя практическа генетична основа за избягване на блокерите на натриевите канали и започване на доказателствено обосновани терапии, специфични за синдрома на Дравет — решение, което оказва значително влияние върху тежестта на пристъпите и траекторията на развитието.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Някои хора не чакат диагноза или данни за семейната анамнеза, за да предприемат действия. Секвенирането на целия геном ви предоставя пълна генетична картина още сега — така че вие и вашият лекар можете да вземете информирани решения, преди ситуацията да стане спешна.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — за синдрома на Дравет и други заболявания, както редки, така и често срещани. Ние подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. За директна връзка: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
