Вродена надбъбречна хиперплазия — често срещан ензимен дефицит на надбъбречните жлези, при който причинителният ген се намира в непосредствена близост до почти идентичен псевдоген, което прави точната молекулярна диагноза една от най-трудните от техническа гледна точка в клиничната генетика.
Секвенирането на целия геном позволява да се определи регионът на псевдогена CYP21A2/CYP21A1P с алелна резолюция, необходима за разграничаване на патогенните варианти от доброкачествените псевдогенни последователности — основното диагностично предизвикателство при CAH.
Вродена надбъбречна хиперплазия
Вродената надбъбречна хиперплазия (CAH) представлява група от автозомно-рецесивни нарушения на стероидогенезата в надбъбречните жлези. Най-често срещаната форма — дефицит на 21-хидроксилаза — съставлява над 90% от случаите и се дължи на патогенни варианти в гена CYP21A2 (кодиращ стероидната 21-хидроксилаза) на хромозома 6p21.33. 21-хидроксилазата е от съществено значение за синтеза на кортизол и алдостерон; нейният дефицит води до ACTH-усложнена надбъбречна хиперплазия, излишък на андрогени и променлив дефицит на кортизол и минералкортикоиди. CAH засяга приблизително 1 на 14 000 до 1 на 18 000 новородени в световен мащаб за класическите форми, като честотата е много по-висока при генетично изолирани популации.
CAH се проявява като клинично спектър: тежка класическа форма с загуба на соли води до неонатална надбъбречна криза и вирилизация при бебета с кариотип 46,XX (неясни гениталии); класическата проста вирилизираща форма причинява вирилизация със запазена минералкортикоидна функция; а некласическата (късно проявяваща се) форма се проявява с признаци на излишък на андрогени в юношеството или зрелостта — акне, хирзутизъм, менструална нередовност и безплодие. Некласическият CAH има честота на носителство от приблизително 1 на 40 в ашкеназките еврейски популации и 1 на 60-70 в общата европейска популация. Генотипът корелира в широки граници с фенотипа: нулевите варианти (делеции, нонсенс, фреймшифт) причиняват класически синдром на загуба на сол; тежките мисенс варианти причиняват проста вирилизация; а по-леките мисенс варианти (особено p.Val282Leu) причиняват некласически CAH.
Основното предизвикателство при молекулярната диагностика на CAH е геномната архитектура на локуса CYP21A2. Активният ген CYP21A2 е разположен непосредствено до неактивен псевдоген, CYP21A1P, с който споделя приблизително 98% идентичност на нуклеотидно ниво. Тази висока хомология води до чести събития на генна конверсия — прехвърляне на псевдогенни последователности в активната копия на CYP21A2 — и повтарящи се големи делеции и дупликации, медиирани от рекомбинация между двете силно сходни последователности. Стандартните подходи за секвениране, които не се фокусират конкретно върху тази област, могат да приписват варианти на псевдогена на активния ген (фалшиви положителни резултати) или изцяло да пропуснат големи прегрупирания, което води до диагностични грешки.
Дефицитът на 21-хидроксилаза е причина за над 90% от случаите на конгенитален адреногенна хипоплазия (CAH). По-редките форми — дефицит на 11-бета-хидроксилаза (CYP11B1), дефицит на 17-алфа-хидроксилаза (CYP17A1) и дефицит на 3-бета-HSD (HSD3B2) — имат свои характерни биохимични показатели и изискват специфична генетична оценка.
Структурата на псевдогена CYP21A2/CYP21A1P превръща този локус в един от най-трудните за изследване в клиничната генетика. Стандартните панели за CAH не улавят случаите на генна конверсия и сложните прегрупирания, които обясняват несъответствията между генотип и фенотип.
Стандартното секвениране не може надеждно да разграничи CYP21A2 от неговия почти идентичен псевдоген
Секвенирането с къси четения на локуса CYP21A2 чрез стандартни панелни методи е предразположено към два вида грешки: секвенции на псевдогени, които се приписват на активния ген CYP21A2 (което води до фалшиво положителни варианти), и истински варианти на CYP21A2, които се приписват на псевдогена (фалшиво отрицателни резултати). 98% идентичност на последователността между CYP21A2 и CYP21A1P означава, че късите секвениращи четения не могат да бъдат последователно присвоени към правилната копия на гена. Подходите за секвениране с дълги четения — все по-често включвани в процесите на секвениране на целия геном за сложни локуси — могат да разкрият структурата на хаплотипа CYP21A2/CYP21A1P с алелна резолюция, която стандартните панели с къси четения не могат да осигурят. Това техническо разграничение е клинично критично: диагностична грешка при CAH може да доведе до ненужно лечение или пропусната диагноза при състояние, което потенциално застрашава живота.
Пълното генотипизиране на CYP21A2 определя спешността на лечението при новородените и насочва тестването за носителство в засегнатите семейства
В програмите за скрининг на новородени, които откриват повишени нива на 17-хидроксипрогестерон, потвърдителното генотипиране на CYP21A2 позволява да се разграничи класическият CAH със загуба на соли (изискващ незабавно приложение на соли и стероидна терапия за предотвратяване на надбъбречна криза) от простите вирилизиращи или некласически форми. Конкретният генотип — комбинирана хетерозиготност с нулев алел спрямо два алела с лека форма — определя както спешността на започването на лечението, така и прогнозирания клиничен ход. При семейства с известна CAH пренаталната диагноза чрез вземане на проба от хорионни власинки с пълно генотипиране на CYP21A2 позволява да се обмисли пренатално лечение с дексаметазон при 46,XX плодове, преди да настъпи вирилизация — интервенция, при която времето е от решаващо значение и която изисква окончателно генотипиране в началото на първия триместър.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Някои хора не чакат диагноза или данни за семейната анамнеза, за да предприемат действия. Секвенирането на целия геном ви предоставя пълна генетична картина още сега — така че вие и вашият лекар можете да вземете информирани решения, преди ситуацията да стане спешна.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — за вродена надбъбречна хиперплазия и други заболявания, както редки, така и често срещани. Ние подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. За директна връзка: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
