Реакция към кодеин и опиоиди — варианти на CYP2D6, които превръщат кодеина в морфин със скорост, варираща от нула до опасно висока, за което FDA е издала предупреждение в черна рамка след смъртни случаи при деца с ултрабърз метаболизъм.
Секвенирането на целия геном предоставя пълния диплотип на CYP2D6 — включително случаите на генно дублиране, които определят статуса на ултрабърз метаболизъм — за всички опиоиди, които са субстрати на CYP2D6: кодеин, трамадол, хидрокодон и оксикодон.
Реакция към кодеин и опиоиди — CYP2D6
Кодеинът е пролекарство, което се нуждае от метаболитна активация чрез ензима CYP2D6 от цитохром P450, за да се образува неговият активен аналгетичен метаболит – морфинът. Делът на кодеина, превръщан в морфин – и следователно аналгетичният ефект и рискът от токсичност – се определя пряко от статуса на метаболизма на CYP2D6. CYP2D6 е един от най-полиморфните човешки гени, с над 100 наименовани алели, които произвеждат спектър от фенотипи на метаболизатори – от пълна липса на ензимна активност (слаби метаболизатори) до драстично усилвана активност (ултра-бързи метаболизатори, носещи дублирани или умножени функционални копия на гена).
Хората с ултрабърз метаболизъм на CYP2D6 (UM) — притежаващи 3 или повече функционални копия на гена CYP2D6 — превръщат кодеина в морфин със свръхнормална скорост, което води до плазмени нива на морфин, съответстващи на значително по-високи дози. Това създава животозастрашаващ риск от респираторна депресия, особено при деца. FDA издаде предупреждение от типа „черна кутия“ за кодеина през 2013 г. и впоследствие противопоказа употребата на кодеин при всички деца под 12-годишна възраст и при кърмещи жени, след като множество смъртни случаи при деца бяха приписани на ултрабързия метаболизъм на CYP2D6. Пациентите с лош метаболизъм на CYP2D6 (PM) носят два алела със загуба на функция и по същество не получават никаква аналгетична полза от кодеина — тези пациенти не изпитват облекчение на болката при стандартни дози и могат да бъдат неправилно определени като „търсещи наркотици“, когато съобщават за неефективност.
CYP2D6 също така участва в метаболизма на трамадол (активира се до O-десметилтрамадол), хидрокодон (активира се до хидроморфон) и оксикодон (частично се метаболизира чрез CYP2D6). Насоките на CPIC ниво А за кодеин и CYP2D6 препоръчват алтернативни аналгетици както за ултрабързите, така и за слабите метаболизатори — като по този начин се елиминират крайностите в спектъра на метаболизаторите при предписването на кодеин. Честотата на UM варира значително в зависимост от етническия произход: приблизително 1-2% от северните европейци, 3-4% от афроамериканците и 10-20% или повече в някои популации от Северна Африка и Близкия Изток са носители на ултрабързи генотипове.
Честотата на ултрабързите метаболисти на CYP2D6 достига 10–20 % сред населението на Северна Африка и Близкия Изток — констатация, която има пряко значение за безопасността при предписването на кодеин в тези общности.
Статусът на ултрабърз метаболизъм на CYP2D6 се дължи на събития, свързани с дупликация на гени, които стандартните панели, базирани на SNP, и повечето фармакогеномни тестове не могат да открият надеждно. За пълния анализ на броя на копията на CYP2D6 е необходимо секвениране на ниво геном.
Дублирането на гени — вариантът, който е смъртоносен — изисква анализ на броя на копията на ниво геном, за да бъде открито
Статусът на ултрабърз метаболизатор на CYP2D6 най-често се дължи на дупликация или мултипликация на гена, при която индивидът наследява 3, 4 или повече копия на функционален алел на CYP2D6. Стандартните фармакогеномни панели, базирани на SNP генотипиране, могат да идентифицират основните алели с загуба на функция (*3, *4, *5, *6), но имат ограничена и променлива способност да откриват генни дупликации. Множество валидационни проучвания са документирали пациенти, класифицирани като „нормални метаболизатори“ от SNP панели, при които впоследствие е установено, че са носители на дупликации на гена CYP2D6 — ултрабързи метаболизатори, на които би бил предписан кодеин въз основа на погрешното предположение за нормален метаболизъм. Секвенирането на целия геном осигурява както идентифициране на варианти, така и анализ на броя на копията в локуса CYP2D6.
Един генетичен тест обхваща кодеин, трамадол, хидрокодон и всички лекарства, които са субстрати на CYP2D6, за цял живот
CYP2D6 метаболизира не само кодеин и трамадол, но и широк спектър от лекарства от различни лекарствени групи — антидепресанти (флуоксетин, пароксетин, венлафаксин), антипсихотици (халоперидол, рисперидон), бета-блокери (метопролол), антиеметици (ондансетрон) и тамоксифен. Пълен диплотип на CYP2D6, получен чрез секвениране на целия геном, предоставя полезна информация за предписване на всички тези лекарства едновременно и трайно. Резултатът се генерира еднократно и се прилага при всяко бъдещо предписване на лекарство, което е субстрат на CYP2D6 — фармакогеномно предимство за цял живот.
Цялата ви ДНК (а не само част от нея)
При традиционните генетични тестове се изследват ограничени групи гени, като по този начин се пропускат голяма част от вашия геном. Ние секвенираме целия ви геном — всеки ген и всеки участък между гените.
Изчерпателна информация и специализирани доклади
Лесно за четене и с отговори, въз основа на които вие и вашият лекар можете да предприемете действия. Не е документ, който трябва да се тълкува — над 200 клинични доклада, подредени по категории.
Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година
Вашата ДНК не се променя, но науката за генома се развива с все по-бързи темпове. Всеки месец се откриват нови връзки между варианти и заболявания. Ние проверяваме тези открития и актуализираме вашите доклади автоматично. Вашият тест става все по-ценен с всяка изминала година.
Резултатите, които лекарите постигат при най-тежките си случаи.
Четиридесет години несигурност. Един тест.
Един пациент прекара десетилетия в британската здравна система без диагноза. Данните от Dante, приети от клиничните екипи на Националната здравна служба (NHS) в Университетската болница „Кралица Елизабет“ в Глазгоу, установиха синдрома на Нунан и вариант на гена RUNX1, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. След 40 години те най-накрая получиха отговор.
Цялостното прочитане дава цялостна представа.
Един пациент се обърна към Dante за изследване на периодична парализа. Анализът на пълния геном разкри съпътстващо наследствено сърдечно заболяване — синдром на Бругада — което лекарят му потвърди чрез ЕКГ. Резултатът обясни и неизяснената сърдечна анамнеза на един член от семейството. Един тест. Всички отговори в него.
Секвениран през 2019 г. Данните бяха обработени през 2021 г.
Дженифър направи секвениране на генома си с помощта на Dante две години преди да ѝ бъде поставена диагнозата рак на гърдата. Когато започна лечението, фармакогеномните данни на Dante показаха, че предписаната ѝ химиотерапия би довела до сериозни нежелани реакции. Лекарят ѝ избра алтернативно лечение — и тя започна ефективно лечение още от първия ден.
Всеки въпрос, свързан с генетиката, заслужава изчерпателен отговор.
Независимо дали днес търсите отговори или се грижите за здравето си за утре, пълното секвениране на целия ви геном е единствената отправна точка.
Това е наследствено във вашето семейство. Сега можете да разберете дали е заложено в гените ви.
Вашият геном съдържа наследствени варианти, свързани със заболявания като сърдечни, онкологични и неврологични. Ние ги анализираме всички — с необходимата клинична задълбоченост, за да придадем смисъл на резултатите.
Научете повече →Когато традиционните лабораторни изследвания показват, че сте добре. А вие знаете, че не е така.
Стандартните диагностични тестове търсят предварително определен набор от отговори. Ние секвенираме цялата ви ДНК — включително части, за които нито един тест не е създаден да проверява. Ако отговорът се крие във вашия геном, ние ще ви помогнем да го откриете.
Научете повече →Диагнозата Ви може да е правилна. Лечебният Ви план може да е непълен.
Вашите гени определят кои лечения имат най-голям шанс да дадат резултат — и кои не. Ние предоставяме на Вашия лекар инструментите и информацията, необходими за изготвянето на Вашия лечебен план.
Научете повече →Искаш да знаеш, преди нещо да те накара да зададеш този въпрос.
Някои хора не чакат диагноза или данни за семейната анамнеза, за да предприемат действия. Секвенирането на целия геном ви предоставя пълна генетична картина още сега — така че вие и вашият лекар можете да вземете информирани решения, преди ситуацията да стане спешна.
Научете повече →Вече сте направили ДНК-тест. Ето какво той не можа да ви разкрие.
Повечето ДНК тестове за потребители анализират по-малко от 0,1% от вашия геном. Ние анализираме целия.
Научете повече →Резултати от клинично ниво. Избирани от потребителите, на които лекарите се доверяват за най-сложните си случаи.
Тестът „Dante Genome“ помогна на специалистите в национална болница за спешна помощ във Великобритания да диагностицират синдрома на Нунан и рядък генетичен вариант, свързан с левкемия, който дотогава не беше открит. Този резултат промени медицинското лечение на пациента.
Акредитирано от и публикувано в
Често задавани въпроси относно секвенирането на целия геном.
Каква е разликата между секвениране на целия геном и целеви генетичен тест?
Целевите генетични тестове — включително стандартните панели за наследствен рак — проверяват предварително определен списък от известни варианти в конкретен набор от гени. Те са предназначени да откриват това, за което вече се знае, че трябва да се търси. Секвенирането на целия геном проучва целия ви геном: всички 6 милиарда базови двойки, всеки ген, всеки регион между гените. Проучване на Mayo Clinic, публикувано в JAMA Oncology, установи, че стандартните насоки за тестване пропускат повече от половината пациенти с наследствени ракови мутации. Genome Test няма фиксиран списък.
Какво ще получа, когато резултатите ми са готови?
Вашият Dante Genome предоставя над 200 готови за използване от лекари доклада, групирани по клинични категории — наследствен рак, сърдечни заболявания, редки болести, фармакогеномика, носителство и др. Докладите се предоставят във вашия защитен Genome Manager и са форматирани за директна клинична употреба. Вашите геномни данни се съхраняват трайно и се преанализират автоматично с напредъка на науката.
Какво се случва, ако бъде открит клинично значим вариант?
Ако бъде идентифициран патогенен или вероятно патогенен вариант, той ще бъде ясно отбелязан във вашия отчет за лекари, заедно с клиничния контекст, публикуваните научни данни и препоръчаните следващи стъпки. Ние препоръчваме да споделите всяка клинично значима находка с вашия лекар или генетичен консултант, който може да ви насочи при вземането на решения относно наблюдението, намаляването на риска или каскадното тестване на членовете на семейството.
В какво се различава това от потребителски ДНК-тест като 23andMe или AncestryDNA?
ДНК тестовете за потребители използват чипове за генотипиране, които отчитат по-малко от 0,1% от вашия геном — една малка предварително подбрана група от често срещани варианти. Те са оптимизирани за определяне на произхода и за характеристики на популационно ниво, а не за клинични генетични заключения. Тестът Dante Genome секвенира 100% от вашия геном с 30-кратно покритие, същият стандарт, използван в клиничната диагностика. Двата теста не са съпоставими по обхват, методология или клинична полезност.
Колко време отнема да се получат резултатите и как се предоставят те?
Вашият комплект за вземане на проба се изпраща в рамките на 48 часа след поръчката. След като пробата Ви пристигне в нашата лаборатория, сертифицирана по CLIA, секвенирането и анализа отнемат 6–8 седмици. Резултатите се изпращат по сигурен начин в Вашия Genome Manager, където можете да разглеждате докладите си, да ги споделяте с Вашия лекар и да получавате автоматични известия при потвърждаване на нови открития във връзка с Вашия геном.
Ние си сътрудничим с организации за защита на правата на пациентите по целия свят.
Dante Labs работи с групи за защита на правата на пациентите от всякакъв мащаб — по отношение на реакциите към кодеин и опиоиди — CYP2D6, както и други заболявания, редки и често срещани. Ние подкрепяме групи във всяка страна, включително виртуални групи за защита на правата на пациентите.
Можем да ви предложим персонализирани отчети, групови отстъпки и пакети, съобразени с нуждите на вашите членове. Моля, свържете се с нас чрез формуляра и ще ви отговорим в рамките на два работни дни.
- Персонализирани геномни доклади за вашите членове
- Групови отстъпки и индивидуално съставени пакети
- Всяка държава — включително виртуални групи
- Обхванати редки и често срещани заболявания
Получих съобщението.
Ще се свържем с вас в рамките на 2 работни дни. За директна връзка: hello@dantelabs.com
Един тест.
Отговори за цял живот.
Един комплект, изпратен до вашия дом. Секвениране на целия ви геном съгласно клиничния стандарт, използван за диагностични решения. Над 200 доклада, готови за използване от лекари, които се изпращат във вашия Genome Manager в рамките на 6–8 седмици — постоянни и актуализирани в съответствие с научния напредък.
Изпраща се до 48 часа · Резултати след 6–8 седмици
