Кавернозни малформации на мозъка — съдови лезии, откривани при магнитно-резонансна томография на мозъка, които могат да се предават наследствено чрез варианти на гена CCM. Генетичното потвърждение превръща неясната диагноза в конкретен план за наблюдение.

Церебралните кавернозни малформации (ЦКМ) представляват анормални струпвания от разширени кръвоносни съдове в мозъка, предразположени към кръвоизлив. Фамилната ЦКМ (около 50% от случаите) се наследява по автозомно-доминантен начин; останалите случаи включват единични спорадични лезии. ЦКМ се проявява с хеморагичен инсулт, гърчове и прогресиращи неврологични дефицити, вариращи от леки когнитивни промени до тежка инвалидност. Честотата на кръвоизливите при фамилните форми е приблизително 0,7–1,1% на лезия годишно. Три гена причиняват фамилна CCM: KRIT1 (кодиращ скелетен протеин), CCM2 и PDCD10 (програмирана клетъчна смърт 10, протеин, свързан с апоптозата). Тези протеини образуват CCM комплекса, регулиращ адхезията между ендотелните клетки и бариерната функция.

Разпространението на фамилната CCM се оценява на 1 на 5 000 до 1 на 10 000 сред американците от испански произход, което се дължи на ефектите от мутациите на „основателя“. Мутациите в гена KRIT1 са причина за приблизително 50% от случаите на фамилна CCM; гените CCM2 и PDCD10 са отговорни за по-малка част от случаите; мутациите в гена PDCD10 се срещат при около 20% от случаите, но са свързани с значително по-тежък фенотип. От решаващо значение е, че мутациите в PDCD10 са свързани със значително по-агресивно протичане на заболяването: по-ранна възраст на появата, по-голям брой лезии, по-висока честота на кръвоизливи и допълнителни прояви, включително сколиоза и периорални кожни лезии. Приблизително 80% от носителите на фамилен вариант на CCM развиват откриваеми лезии до зряла възраст. Приблизително 10–20% от случаите на фамилен CCM остават генетично неразрешени, което предполага наличието на допълнителни, все още неоткрити гени.

Наличието на патогенен вариант в гените KRIT1, CCM2 или PDCD10 потвърждава фамилна форма на CCM и налага наблюдение на всички роднини от първа степен чрез МРТ на мозъка — при около 80% от носителите се развиват откриваеми лезии до зряла възраст. Корелацията между генотип и фенотип е от решаващо значение: при PDCD10-позитивните семейства трябва да се очаква по-агресивен ход на заболяването с по-ранен дебют, повече лезии, по-висок риск от кръвоизлив и допълнителни системни прояви. Тези пациенти изискват по-тясно неврорадиологично наблюдение и по-ниски прагове за хирургична интервенция. Симптоматичните лезии на CCM (тези, които причиняват припадъци или кръвоизлив) налагат неврохирургична оценка; асимптоматичните повърхностни лезии могат да се наблюдават консервативно. Генетичната диагноза позволява генетично консултиране и каскадно скрининг на семейството, като се идентифицират рисковите предсимптоматични носители, които се възползват от протоколите за наблюдение.