BRCA, Линч и не само: какво всъщност разкрива скринингът за наследствен рак

Приблизително 5–10 % от всички ракови заболявания са наследствени — причинени от наследени генетични мутации, които значително повишават риска от развитие на конкретни видове рак през целия живот. За хората, които са носители на тези мутации, разликата между това да знаят и да не знаят може да бъде разликата между ранното откриване и диагностицирането в късен стадий.

Какво означава „наследствен рак“

Повечето видове рак са спорадични — те възникват в резултат на придобити мутации, които се натрупват през целия живот поради фактори на околната среда, стареене и случайни грешки при репликацията. Наследствените видове рак са различни. Те се причиняват от мутации в зародишната линия — варианти, присъстващи във всяка клетка на тялото от раждането, наследени от един или и от двамата родители.

Наличието на наследствена мутация, свързана с рак, не означава, че непременно ще заболеете от рак. Това означава, че Вашият базов риск е значително по-висок в сравнение с този на общото население. Тази информация Ви дава възможност да предприемете действия: засилено наблюдение, по-ранно скрининг, мерки за намаляване на риска и информирано семейно планиране.

Основните наследствени ракови синдроми

Въпреки че са идентифицирани десетки наследствени ракови синдроми, само няколко от тях са причина за по-голямата част от случаите на наследствен рак:

• BRCA1 / BRCA2 (синдром на наследствен рак на гърдата и яйчниците): Жените с патогенни варианти на BRCA1 имат 55–72% риск от рак на гърдата през целия си живот и 39–44% риск от рак на яйчниците. Вариантите на BRCA2 носят 45–69% риск от рак на гърдата и 11–17% риск от рак на яйчниците. Мъжете с мутации в BRCA2 също имат повишен риск от рак на простатата и рак на гърдата.
• Синдром на Линч (наследствен неполипозен колоректален рак): Причинява се от мутации в гените, отговарящи за репарацията на несъответствия (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Носителите на синдрома на Линч имат до 80% риск от развитие на колоректален рак през целия си живот, както и значително повишен риск от рак на ендометриума, яйчниците, стомаха и пикочните пътища.
• Синдром на Ли-Фраумени (TP53): Един от синдромите с най-висока пенетрантност, свързани с предразположение към рак. При носителите на мутация в гена TP53 рискът от развитие на рак през целия живот е близо 100%, като често се наблюдават ранна поява и множествени първични тумори.
• CHEK2: Варианти със средна степен на проявимост, свързани с 2–3 пъти по-висок риск от рак на гърдата, както и с повишен риск от колоректален рак и рак на простатата.
• Синдром на Коудън (PTEN): Свързан е с повишен риск от рак на гърдата, щитовидната жлеза, ендометриума и дебелото черво, както и с характерни доброкачествени промени.

Какво пропускат потребителските тестове

ДНК тестовете за потребители, предлагани от компании като 23andMe, проверяват за малък брой конкретни BRCA1/BRCA2 мутации — обикновено трите основни мутации при ашкеназките евреи. Това обхваща приблизително 2% от всички известни патогенни варианти на BRCA. Отрицателен резултат от потребителски тест не означава, че не сте носител на BRCA мутация — това означава, че не сте носител на нито една от трите мутации, за които е направен тестът.

Това разграничение е от решаващо значение. Проучвания показват, че тестовете за BRCA, предназначени за потребители, не установяват по-голямата част от носителите, особено сред неашкеназките популации. Пациентите, които получават „отрицателен“ резултат от такъв тест, могат погрешно да предположат, че не са изложени на повишен риск, което потенциално може да забави провеждането на подходящ клиничен скрининг.

Какво обхваща секвенирането на целия геном

При секвенирането на целия геном се отчита пълната последователност на всеки ген, свързан с предразположение към рак — а не само няколко известни мутации. Само за гените BRCA1 и BRCA2 WGS може да открие хиляди възможни варианти, включително:

• Точкови мутации (промени в един нуклеотид)
• Малки вмъквания и делеции (сместване на рамката)
• Големи структурни промени
• Дълбоки интронни варианти, които влияят върху сплайсинга на гените

Освен BRCA, цялостното секвениране на генома, предлагано от Dante Labs, оценява варианти във всички клинично значими гени, свързани с наследствения рак — включително гените, свързани със синдрома на Линч, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN и десетки други — в рамките на един-единствен тест.

Семейното измерение

Наследствените мутации, свързани с рак, по дефиниция са фамилни. Ако при един член на семейството бъде открит патогенен вариант, всеки роднина от първа степен има 50% вероятност да е носител на същата мутация.

Това създава възможност за каскадно скриниране. Една-единствена секвенция на целия геном може да идентифицира вариант, който позволява целенасочено тестване на родители, братя и сестри и деца — като по този начин се откриват потенциални носители, преди да се появят симптоми, и се дава възможност за ранна интервенция.

За семейства с тежка онкологична история — многобройни засегнати роднини, ракови заболявания в ранна възраст, редки видове рак — генетичното тестване не е по избор. То представлява клиничен стандарт за лечение, препоръчван от ръководствата на Националната мрежа за комплексно лечение на рака (NCCN).

Какво да правите при положителен резултат

Положителен резултат от генетично изследване за рак не представлява диагноза. Това е полезна информация за риска, която позволява изготвянето на индивидуален план за лечение:

• Засилено наблюдение: По-ранно и по-често скриниране (например, ежегодна МРТ на гърдите за носителките на BRCA, започващо на 25-годишна възраст)
• Хирургична интервенция за намаляване на риска: Профилактичната мастектомия или овариектомия намалява риска от рак на гърдата и яйчниците с 90–95% при носителките с висок риск
• Химиопревенция: Лекарства като тамоксифен могат да намалят риска от рак на гърдата при определени лица от групата с висок риск
• Осведомено семейно планиране: Преимплантационните генетични изследвания (PGT) могат да предотвратят предаването на варианти с висока пенетрантност на следващото поколение
• Достъп до клинични проучвания: Много целеви терапии за рак (например PARP-инхибитори при BRCA-позитивни ракови заболявания) изискват потвърден генетичен статус

В крайна сметка

Скринингът за наследствен рак не е за предсказване на бъдещето. Той е за това да разполагате с информацията, необходима, за да го промените. Мутациите вече са в генома ви — единственият въпрос е дали знаете за тях.

Научете повече за оценката на наследствения риск в Dante Labs →