Diabetes tipo 2 e MODY — até 80% dos casos de diabetes monogénica (MODY) são diagnosticados erroneamente como diabetes tipo 1 ou tipo 2, o que leva a uma terapia com insulina inadequada, quando algumas formas não requerem qualquer tratamento e outras respondem melhor a um simples comprimido de sulfonilureia.
O sequenciamento do genoma completo identifica todos os mais de 14 genes MODY — GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B e outros — e avalia ainda o índice de risco poligénico para a diabetes tipo 2, proporcionando uma avaliação genética completa da diabetes que distingue a diabetes monogénica da poligénica.
Diabetes tipo 2 e MODY — Testes genéticos
A diabetes de início na idade adulta em jovens (MODY) é um grupo de subtipos de diabetes monogénicos causados por variantes de um único gene que afetam a função das células β. A MODY representa aproximadamente 1-2% de todos os casos de diabetes — mas até 80% dos casos de MODY são diagnosticados erroneamente como diabetes tipo 1 ou tipo 2, uma vez que a MODY partilha características clínicas com ambas as formas. Deve suspeitar-se de MODY em casos de diabetes com início antes dos 35 anos, autoanticorpos das ilhotas negativos, peptídeo C preservado e/ou um forte historial familiar de diabetes não insulino-dependente em três ou mais gerações (herança autossómica dominante com alta penetração).
O gene MODY determina o tratamento. A MODY-GCK (MODY2, ~30% dos casos de MODY) causa hiperglicemia em jejum leve e estável (normalmente HbA1c 5,6-7,6%) que NÃO evolui, NÃO causa complicações microvasculares e NÃO requer tratamento na maioria dos casos — a insulina e os hipoglicemiantes orais são desnecessários e inadequados. O HNF1A-MODY (MODY3, ~40% dos casos de MODY) e o HNF4A-MODY (MODY1) respondem extremamente bem a sulfonilureias em doses baixas — os doentes podem frequentemente interromper totalmente a insulina quando é feito o diagnóstico correto. O HNF1B-MODY (MODY5) causa diabetes e cistos renais e requer um tratamento diferente.
A diabetes tipo 2 é uma doença poligénica com uma hereditariedade de aproximadamente 40-70%. Estudos de associação do genoma completo identificaram mais de 400 variantes comuns que contribuem para o risco de DT2, incluindo TCF7L2 (a variante comum mais forte), KCNJ11, PPARG, SLC30A8 e muitas outras. Os índices de risco poligénico que combinam centenas de variantes permitem estratificar o risco de DM2 com utilidade clínica — particularmente em adultos jovens, onde a identificação precoce do risco permite uma intervenção preventiva no estilo de vida antes do aparecimento da diabetes. O WGS permite tanto a avaliação monogénica da MODY como a avaliação do risco poligénico de DM2 num único teste.
Os doentes com GCK-MODY recebem frequentemente injeções de insulina desnecessárias durante DÉCADAS antes de se chegar ao diagnóstico correto. A hiperglicemia associada à GCK-MODY é estável, não progressiva e não causa complicações — não sendo necessário qualquer tratamento. O diagnóstico correto elimina a terapia desnecessária.
80% dos casos de MODY são diagnosticados incorretamente. Um diagnóstico correto permite eliminar a insulina desnecessária (MODY-GCK) ou substituir a insulina por um simples comprimido (MODY-HNF1A). A poupança anual por doente pode ultrapassar os 10 000 dólares, graças a um melhor controlo glicémico.
Pacientes com GCK-MODY diagnosticados incorretamente recebem insulina desnecessária durante décadas — o diagnóstico correto elimina todos os medicamentos para a diabetes
A GCK (glicocinase) funciona como o sensor de glicose do pâncreas. A GCK-MODY reajusta o ponto de equilíbrio da glicemia em jejum para um valor cerca de 1-2 mmol/L acima do normal — produzindo uma hiperglicemia leve e estável desde o nascimento. Esta hiperglicemia NÃO progride, NÃO causa retinopatia/nefropatia/neuropatia e NÃO responde à insulina ou à metformina (porque o ponto de equilíbrio da glicose é simplesmente redefinido, não desregulado). Os doentes diagnosticados com DT2 com base na glicemia em jejum elevada, mas que na realidade têm GCK-MODY, estão a tomar medicamentos de que não necessitam, com efeitos secundários (hipoglicemia causada pela insulina), para uma condição que não requer tratamento.
Os doentes com HNF1A-MODY em tratamento com insulina podem, muitas vezes, passar a tomar sulfonilureias com um melhor controlo — o diagnóstico molecular transforma a gestão da doença
O HNF1A-MODY (o subtipo mais comum de MODY) provoca uma disfunção progressiva das células β que responde às sulfonilureias com uma sensibilidade aproximadamente 4 vezes superior à do DT2 típico. Muitos doentes com HNF1A-MODY diagnosticados erroneamente como DT1 estão a receber insulina, com um controlo subótimo e episódios de hipoglicemia. Quando é feito o diagnóstico molecular de HNF1A e estes doentes passam a tomar sulfonilureias em doses baixas, o controlo glicémico melhora frequentemente, enquanto a carga do tratamento diminui drasticamente (comprimidos diários vs. múltiplas injeções diárias). A redução de custos e a melhoria da qualidade de vida são substanciais.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para diabetes tipo 2 e MODY — testes genéticos e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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