Cancro da tiróide hereditário — As variantes do proto-oncogene RET causam carcinoma medular da tiróide com uma penetração próxima dos 100%, e o códon específico do RET determina se a tireoidectomia profilática deve ser realizada na infância, na infância ou na idade adulta.
O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes hereditários associados ao cancro da tiróide — RET (MEN2A/2B), DICER1 (cancro diferenciado da tiróide em crianças), APC (cancro papilar da tiróide associado à FAP), PTEN (Cowden) e outras variantes de suscetibilidade.
Cancro da tiróide — Hereditário
O cancro da tiróide hereditário abrange várias síndromes genéticas. A mais importante do ponto de vista clínico é a neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2), causada por variantes ativadoras no proto-oncogene RET (cromossoma 10q11.21). A MEN2A (95% dos casos de MEN2) causa carcinoma medular da tiróide (MTC), feocromocitoma e hiperparatiróidismo. A MEN2B causa MTC, feocromocitoma, neuromas da mucosa e constituição física marfanoide. A penetrância do MTC nos portadores do RET aproxima-se dos 100% — praticamente todos os portadores desenvolverão MTC se a tiróide não for removida profilaticamente.
O códon RET específico determina a agressividade do MTC e a idade recomendada para a tireoidectomia profilática. «Risco mais elevado» (M918T — MEN2B): tireoidectomia no primeiro ano de vida, idealmente até aos 6 meses. «Risco elevado» (C634R, A883F): tireoidectomia até aos 5 anos de idade. «Risco moderado» (outros códons): a tireoidectomia pode ser considerada com base na monitorização da calcitonina, frequentemente entre a infância média e o início da adolescência. Este momento cirúrgico específico para cada códon é uma das correlações genótipo-fenótipo mais precisas em toda a genética do cancro — e requer testes moleculares do RET para ser implementado.
Para além da RET/MEN2, outras síndromes hereditárias de cancro da tiróide incluem a síndrome DICER1 (cancro diferenciado da tiróide em crianças, particularmente bócio multinodular que evolui para carcinoma), a síndrome de Cowden/hamartoma PTEN (cancro folicular da tiróide — risco ao longo da vida até 35%), FAP/APC (cancro papilar da tiróide, particularmente a variante cribriforme-morular em mulheres jovens) e o complexo de Carney (PRKAR1A — adenomas foliculares da tiróide). O cancro da tiróide familiar não medular (NMTC), com herança autossómica dominante aparente, é descrito em cerca de 5% dos cancros diferenciados da tiróide, embora os genes específicos ainda estejam a ser caracterizados.
A mutação RET M918T (MEN2B) requer tireoidectomia aos 6 meses de idade — o carcinoma medular da tireóide (MTC) pode metastizar na infância. Cada mês de atraso na realização do teste RET numa criança com neuromas mucosos e características marfanoides aumenta o risco de MTC metastático incurável.
O códon específico do RET determina se a tireoidectomia é realizada aos 6 meses, aos 5 anos ou na adolescência. Nenhum outro gene oncológico apresenta uma correlação tão precisa entre o códon e o momento da cirurgia. A análise molecular do RET é obrigatória para famílias com MEN2.
Momento ideal para a tireoidectomia profilática específica por codão — a cirurgia guiada pelo genótipo mais precisa na oncologia
As diretrizes da ATA classificam as variantes do RET em categorias de risco com recomendações específicas quanto ao momento da tiroidectomia. Os portadores da variante M918T necessitam de tiroidectomia até aos 6 meses de idade. Os portadores da variante C634R até aos 5 anos de idade. Outros códons permitem um calendário individualizado com monitorização da calcitonina. Esta precisão só é possível com a genotipagem molecular do RET — as características clínicas por si só não permitem determinar o códon. O WGS identifica a variante exata do RET, permitindo um calendário cirúrgico ideal que previne o MTC, minimizando simultaneamente a duração da reposição hormonal da tiróide.
A síndrome DICER1 causa cancro da tiróide em crianças — apresentando-se frequentemente como um bócio multinodular confundido com uma doença benigna
As variantes patogénicas do gene DICER1 predispõem ao carcinoma diferenciado da tiróide em crianças e adultos jovens, surgindo frequentemente no contexto de um bócio multinodular. Sem um diagnóstico molecular do DICER1, o bócio multinodular numa criança pode ser acompanhado de forma conservadora — deixando passar o potencial maligno. Os portadores do DICER1 também necessitam de vigilância para o blastoma pleuropulmonar, tumores do cordão sexual e estromal do ovário e outras neoplasias malignas associadas ao DICER1. O WGS identifica variantes do DICER1 juntamente com o RET e todos os outros genes do cancro da tiróide.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para o cancro da tiróide — hereditário e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
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