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Poupe 10% no Halloween na sequenciação do genoma completo

Relatório de condições · Neurológico

Esclerose Múltipla

O sequenciamento do genoma completo determina os haplótipos HLA (DRB1*15:01 e mais de 200 variantes adicionais associadas à EM) e avalia imitadores monogénicos da EM, como LMNB1, CSF1R, HTRA1 (CARASIL) e NOTCH3 (CADASIL). Isto permite distinguir a EM verdadeira de leucodistrofias genéticas tratáveis.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença autoimune progressiva que afeta o sistema nervoso central, provocando desmielinização. Os doentes desenvolvem limitações físicas e cognitivas correspondentes às fibras nervosas afetadas.

A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante autoimune crónica do sistema nervoso central que afeta cerca de 1 milhão de pessoas nos EUA. A hereditariedade da EM é de aproximadamente 50%, sendo o alelo HLA-DRB1*15:01 o fator de risco genético individual mais forte, associado a um risco aumentado de cerca de 3 vezes. Mais de 230 variantes genéticas comuns foram identificadas através de GWAS, explicando em conjunto cerca de 48% do risco genético. Outros genes de suscetibilidade incluem IL7R, IL2RA, CD58, TNFRSF1A e IRF8.

Embora a EM seja poligénica na maioria dos doentes, a aplicação clinicamente mais importante dos testes genéticos na EM é a identificação de doenças monogénicas raras que imitam clinicamente e radiologicamente a EM, mas que têm etiologias e tratamentos fundamentalmente diferentes. A CADASIL (NOTCH3) apresenta lesões da substância branca, declínio cognitivo e enxaqueca, sendo frequentemente diagnosticada erradamente como EM durante anos. A CARASIL (HTRA1) apresenta um quadro semelhante, com alopecia adicional. As leucodistrofias de início na idade adulta (LMNB1: leucodistrofia autossómica dominante de início na idade adulta; CSF1R: leucoencefalopatia de início na idade adulta com esferoides axonais) produzem doença progressiva da substância branca indistinguível da EM progressiva na ressonância magnética.

Os doentes diagnosticados com «EM» que apresentam uma variante associada a doença monogénica da substância branca NÃO respondem às terapêuticas modificadoras da doença da EM (interferão-β, natalizumab, ocrelizumab), porque a sua doença não é uma desmielinização autoimune. Manter os tratamentos da EM (que têm efeitos secundários significativos, incluindo o risco de LMP com o natalizumab) sem benefício é prejudicial. Os testes genéticos identificam estes doentes, encaminhando-os para a gestão adequada. Além disso, o estado HLA-DRB1*15:01 poderá influenciar a seleção da terapêutica da EM em futuras abordagens de medicina de precisão.

Os imitadores monogénicos da EM (CADASIL, CARASIL, leucodistrofia por CSF1R) NÃO respondem às terapêuticas da EM. Os doentes diagnosticados erradamente com EM recebem tratamentos imunossupressores com riscos graves, mas sem benefício. Os testes genéticos evitam que o dano iatrogénico continue.

A condição que analisamos

Uma doença autoimune progressiva que afeta o sistema nervoso central, provocando desmielinização. Os doentes desenvolvem limitações físicas e cognitivas correspondentes às fibras nervosas afetadas.

O que muda com um diagnóstico

EM: terapêuticas modificadoras da doença (ocrelizumab, natalizumab, fingolimod, fumarato de dimetilo); CADASIL: terapêutica antiagregante plaquetária, controlo da enxaqueca, apoio cognitivo; leucodistrofia por CSF1R: transplante de células hematopoiéticas (em desenvolvimento); aconselhamento genético para imitadores monogénicos da EM

Também conhecida como

generalised multiple sclerosis; generalized multiple sclerosis

Inclui 7 subtipos relacionados ↓
  • chronic progressive multiple sclerosis
  • Marburg acute multiple sclerosis
  • pediatric multiple sclerosis
  • primary progressive multiple sclerosis
  • progressive relapsing multiple sclerosis
  • relapsing-remitting multiple sclerosis
  • secondary progressive multiple sclerosis
MONDO:0005301Orphanet 802MedGen 10123

Porquê a sequenciação do genoma completo

A principal utilidade clínica dos testes genéticos na EM é identificar os cerca de 3-5% de doentes com «EM» que têm, de facto, uma leucodistrofia ou vasculopatia genética, alterando o tratamento de uma imunossupressão prejudicial para uma gestão adequada e específica da doença.

A CADASIL é diagnosticada erradamente como EM em até 10% dos casos: anos de terapêutica ineficaz para a EM enquanto o diagnóstico verdadeiro permanece sem tratamento

A CADASIL (NOTCH3) produz lesões da substância branca periventricular e subcortical na ressonância magnética que podem cumprir os critérios de diagnóstico de McDonald para a EM. Os doentes podem receber terapêuticas modificadoras da doença da EM durante anos sem benefício, enquanto a CADASIL progride com declínio cognitivo, AVC recorrentes e demência vascular. Deve considerar-se o teste do NOTCH3 em qualquer doente com «EM» que apresente características atípicas: enxaqueca proeminente com aura, enfartes subcorticais, declínio cognitivo desproporcionado em relação à incapacidade clínica ou história familiar de AVC/demência. O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do NOTCH3 juntamente com a tipagem HLA e a avaliação de todos os outros genes de doenças da substância branca.

A tipagem HLA-DRB1*15:01 poderá orientar a seleção futura de terapêutica personalizada para a EM, estabelecendo a arquitetura genética de base para abordagens estratificadas emergentes

Embora o estado HLA-DRB1*15:01 não altere, atualmente, a seleção da terapêutica da EM, estão a surgir abordagens de medicina de precisão na EM. Estudos sugerem que os portadores de HLA-DRB1*15:01 podem responder de forma diferente a terapêuticas modificadoras da doença específicas. Estão em desenvolvimento scores de risco poligénico genómico para a EM, destinados a uso clínico. Estabelecer a arquitetura genética completa do doente através do sequenciamento do genoma completo constitui um recurso permanente para uma reanálise contínua à medida que a investigação farmacogenómica na EM avança, sem necessidade de repetir o teste.

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