Risco genético de esclerose múltipla — O HLA-DRB1*15:01 é o fator de risco mais significativo para a EM, mas o verdadeiro valor clínico dos testes genéticos reside na identificação das doenças monogénicas raras da substância branca que se confundem com a EM e requerem um tratamento completamente diferente.
O sequenciamento do genoma completo determina os haplótipos HLA (DRB1*15:01 e mais de 200 variantes adicionais associadas à EM) e avalia doenças monogénicas que se assemelham à EM — LMNB1, CSF1R, HTRA1 (CARASIL), NOTCH3 (CADASIL) —, distinguindo a EM verdadeira de leucodistrofias genéticas passíveis de tratamento.
Esclerose múltipla — Risco genético
A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune desmielinizante crónica do sistema nervoso central que afeta aproximadamente 1 milhão de pessoas nos EUA. A hereditariedade da EM é de cerca de 50 %, sendo o alelo HLA-DRB1*15:01 o fator de risco genético único mais forte — associado a um risco aproximadamente 3 vezes superior. Mais de 230 variantes genéticas comuns foram identificadas através de GWAS, explicando coletivamente cerca de 48% do risco genético. Outros genes de suscetibilidade incluem IL7R, IL2RA, CD58, TNFRSF1A e IRF8.
Embora a EM seja poligénica na maioria dos doentes, a aplicação clinicamente mais importante dos testes genéticos na EM é a identificação de doenças monogénicas raras que se assemelham à EM do ponto de vista clínico e radiológico, mas que apresentam etiologias e tratamentos fundamentalmente diferentes. A CADASIL (NOTCH3) manifesta-se com lesões na substância branca, declínio cognitivo e enxaqueca — sendo frequentemente diagnosticada erroneamente como EM durante anos. A CARASIL (HTRA1) apresenta-se de forma semelhante, com alopecia adicional. As leucodistrofias de início na idade adulta (LMNB1 — leucoencefalopatia autossómica dominante de início na idade adulta com esferóides axonais, CSF1R — leucoencefalopatia difusa hereditária com esferóides) provocam uma doença progressiva da substância branca indistinguível da EM progressiva na ressonância magnética.
Os doentes diagnosticados com «EM» que são portadores de uma variante monogénica da doença da substância branca NÃO respondem às terapias modificadoras da doença da EM (interferão-β, natalizumab, ocrelizumab) — porque a sua doença não é uma desmielinização autoimune. A continuação do tratamento com terapêuticas para a EM (que acarretam efeitos secundários significativos, incluindo o risco de PML com o natalizumab) sem benefícios é prejudicial. Os testes genéticos identificam estes doentes, encaminhando-os para um tratamento adequado. Além disso, o estado do HLA-DRB1*15:01 pode influenciar a seleção da terapêutica para a EM em futuras abordagens de medicina de precisão.
As doenças monogénicas que se assemelham à esclerose múltipla (CADASIL, CARASIL, leucodistrofia CSF1R) NÃO respondem aos tratamentos para a esclerose múltipla. Os doentes diagnosticados erroneamente com esclerose múltipla recebem tratamentos imunossupressores que acarretam riscos graves, mas não trazem qualquer benefício. Os testes genéticos evitam danos iatrogénicos contínuos.
A principal utilidade clínica dos testes genéticos na EM consiste em identificar os cerca de 3 a 5 % dos doentes com «EM» que, na realidade, sofrem de uma leucodistrofia ou vasculopatia genética — permitindo assim mudar o tratamento, passando de uma imunossupressão prejudicial para uma gestão adequada e específica da doença.
A CADASIL é diagnosticada erroneamente como esclerose múltipla em até 10% dos casos — o que implica anos de tratamento ineficaz para a esclerose múltipla, enquanto o verdadeiro diagnóstico fica por tratar
A CADASIL (NOTCH3) produz lesões na substância branca periventricular e subcortical na ressonância magnética que podem satisfazer os critérios de diagnóstico de McDonald para a EM. Os doentes podem receber terapias modificadoras da EM durante anos sem benefício — enquanto a CADASIL progride com declínio cognitivo, acidentes vasculares cerebrais recorrentes e demência vascular. O teste NOTCH3 deve ser considerado em qualquer doente com «EM» que apresente características atípicas: enxaqueca proeminente com aura, infartos subcorticais, declínio cognitivo desproporcional à incapacidade clínica ou história familiar de acidente vascular cerebral/demência. O WGS identifica variantes do NOTCH3 juntamente com a tipagem HLA e a avaliação de todos os outros genes associados a doenças da substância branca.
A tipagem do HLA-DRB1*15:01 poderá orientar a seleção de futuras terapias de precisão para a esclerose múltipla — estabelecendo uma base genética de referência para abordagens estratificadas emergentes
Embora o estado do HLA-DRB1*15:01 não altere, atualmente, a escolha do tratamento para a EM, estão a surgir abordagens de medicina de precisão para esta doença. Estudos sugerem que os portadores do HLA-DRB1*15:01 podem responder de forma diferente a terapêuticas específicas modificadoras da doença. Estão a ser desenvolvidos índices de risco poligénicos de todo o genoma para a EM, para utilização clínica. Estabelecer a arquitetura genética completa de um doente através do WGS proporciona um recurso permanente para reanálises contínuas à medida que a investigação farmacogenómica da EM amadurece — sem necessidade de repetir os testes.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para esclerose múltipla — risco genético e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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