Risco genético de degeneração macular — A DMAE tem uma hereditariedade de aproximadamente 70 %, e as terapias direcionadas ao complemento para a atrofia geográfica já foram aprovadas pela FDA, sendo que o estado das variantes genéticas do complemento pode orientar a escolha do tratamento.
O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes associados à DMRI — CFH, ARMS2/HTRA1, C3, CFB, C2, CFI, TIMP3 —, fornecendo o perfil de risco genético que orienta a intensidade do rastreio, a urgência de alterações no estilo de vida e a elegibilidade para terapias direcionadas ao complemento.
Degeneração macular — Risco genético
A degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) é a principal causa de perda da visão central em adultos com mais de 50 anos, afetando aproximadamente 11 milhões de americanos. A DMRI apresenta uma das mais elevadas hereditariedades entre todas as doenças comuns — aproximadamente 46-71%. A variante Y402H do fator H do complemento (CFH) (rs1061170) no cromossoma 1q31.3 é o fator de risco genético único mais forte: os portadores têm um risco aproximadamente 2,5 a 7 vezes maior, dependendo do genótipo (heterozigotos ~2,5x, homozigotos ~5-7x). O segundo locus principal é o ARMS2/HTRA1 no cromossoma 10q26, conferindo um risco de ~2,5 a 3 vezes por alelo. Em conjunto, o CFH e o ARMS2/HTRA1 explicam aproximadamente 50% da hereditariedade da DMI.
A via do complemento tornou-se um alvo terapêutico para a DMI. O pegcetacoplan (Syfovre) e o avacincaptad pegol (Izervay), ambos inibidores do complemento (inibidores de C3 e C5, respetivamente), receberam a aprovação da FDA em 2023 para a atrofia geográfica (AG) — a forma seca avançada da DMI para a qual não existia anteriormente qualquer tratamento. Estas terapias direcionadas ao complemento retardam a progressão da GA em aproximadamente 20-30%. O estado das variantes genéticas do complemento (genótipos CFH, C3, CFB) pode influenciar a resposta ao tratamento — evidências preliminares sugerem que pacientes com determinados genótipos de risco para CFH podem apresentar respostas diferenciadas aos inibidores do complemento, embora esta aplicação farmacogenómica ainda esteja a ser validada.
Outros genes associados à suscetibilidade à DMI incluem o C3 (componente 3 do complemento, variantes de risco raras com forte efeito), o CFB (fator B do complemento), C2 (componente 2 do complemento), CFI (fator I do complemento), TIMP3 (inibidor tecidual de metaloproteinases 3 — também causa distrofia do fundo do olho de Sorsby, uma doença monogénica que imita a DMAE), ABCA4 (doença de Stargardt — pode imitar a DMAE em adultos) e BEST1 (doença de Best — outra doença que imita a DMAE). Distinguir a DMRI de origem poligénica das distrofias maculares monogénicas que se assemelham à DMRI (doenças de Stargardt, Sorsby e Best) tem implicações importantes — as condições monogénicas têm tratamentos específicos, início mais precoce e riscos de recorrência mendeliana.
Os inibidores do complemento (pegcetacoplan, avacincaptad) são os primeiros tratamentos aprovados pela FDA para a atrofia geográfica — a forma avançada de DMRI seca para a qual não existia tratamento antes de 2023. O genótipo do CFH pode ajudar a prever a resposta ao tratamento.
A DMI é a principal causa de perda da visão central, com 70 % de hereditariedade. Atualmente, existem terapias direcionadas ao complemento, e a análise do perfil de risco genético orienta a intensidade do rastreio e a urgência das intervenções no estilo de vida, podendo ainda prever a resposta à terapia.
O genótipo da CFH pode prever a resposta aos inibidores do complemento — a terapia de precisão para a DMI está a surgir
Dados farmacogenómicos preliminares sugerem que os doentes com DMAE portadores de genótipos específicos dos genes CFH, C3 e CFB podem responder de forma diferente às terapias direcionadas para o complemento. Embora estas associações ainda estejam a ser validadas em ensaios clínicos, a determinação do genótipo dos genes do complemento de um doente através do sequenciamento do genoma completo (WGS) fornece os dados genéticos necessários para a futura seleção de terapias para a DMAE orientadas pela farmacogenómica. Além disso, os genótipos de CFH de alto risco identificam os indivíduos que mais beneficiam de uma gestão agressiva dos fatores de risco modificáveis (cessação tabágica, suplementação AREDS2, controlo da pressão arterial).
As distrofias maculares monogénicas (Stargardt, Best, Sorsby) assemelham-se à DMI, mas têm tratamentos diferentes e implicações distintas em termos de aconselhamento genético
A doença de Stargardt de início na idade adulta (ABCA4), a doença de Best (BEST1) e a distrofia do fundo do olho de Sorsby (TIMP3) podem apresentar-se com degeneração macular clinicamente indistinguível da DMAE. Estas doenças monogénicas apresentam herança mendeliana (risco de 50% para os descendentes no caso das doenças dominantes), respostas ao tratamento potencialmente diferentes e — no caso da doença de Stargardt — elegibilidade para ensaios clínicos emergentes de terapia genética. O WGS distingue estas doenças monogénicas com quadro clínico semelhante da DMRI poligénica típica, permitindo um aconselhamento genético preciso e a seleção do tratamento adequado.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a degeneração macular — risco genético e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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