Risco genético do lúpus (LES) — o lúpus tem uma hereditariedade de aproximadamente 50%, e as formas monogénicas causadas por deficiência do complemento ou por variantes dos genes TREX1 ou DNASE1L3 requerem estratégias de tratamento diferentes das utilizadas no LES autoimune típico.
O sequenciamento do genoma completo avalia os genes do complemento (C1Q, C2, C4), os genes da interferonopatia (TREX1, DNASE1L3, RNASEH2A/B/C), os haplótipos HLA (DRB1) e todas as variantes adicionais associadas ao lúpus — permitindo distinguir o lúpus monogénico do poligénico.
Lúpus (LES) — Risco genético
O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença autoimune crónica que afeta aproximadamente 200 000 a 300 000 pessoas nos EUA, com uma hereditariedade de cerca de 50 %. A arquitetura genética inclui tanto a suscetibilidade poligénica (HLA-DR2, HLA-DR3, ITGAM, STAT4, IRF5, BLK, TNFAIP3 e >100 loci GWAS adicionais) como formas monogénicas raras. O fator de risco genético comum mais forte é a região HLA de classe II — HLA-DRB1*03:01 e HLA-DRB1*15:01 conferem, cada um, um aumento de risco de aproximadamente 2 a 3 vezes. A variação do número de cópias em C4 (componente 4 do complemento) é um determinante genético importante — um baixo número de cópias de C4 aumenta substancialmente o risco de lúpus.
O lúpus monogénico representa aproximadamente 1-3% de todos os casos de LES e é de importância crucial identificá-lo. A deficiência do complemento — particularmente a deficiência homozigótica de C1q (>90% desenvolvem lúpus), C1r/C1s, C2 e C4 — causa lúpus grave de início precoce devido à eliminação deficiente de detritos apoptóticos e complexos imunes. A deficiência de TREX1 causa a síndrome de Aicardi-Goutières/lúpus familiar de chilblains através da acumulação de ácidos nucleicos endógenos que ativam a via do interferão tipo I. A deficiência de DNASE1L3 causa lúpus hipocomplementémico com anticorpos anti-dsDNA. Estas formas monogénicas têm mecanismos patogénicos específicos que influenciam a escolha do tratamento.
Estão a surgir implicações terapêuticas decorrentes da subtipagem genética do lúpus. O anifrolumab (Saphnelo), um anticorpo anti-receptor do interferão tipo I, foi aprovado pela FDA para o LES moderado a grave e é, do ponto de vista mecânico, mais relevante em doentes com assinaturas elevadas de interferão — incluindo aqueles com variantes da via da interferonopatia (TREX1, IFIH1, RNASEH2). O lúpus com deficiência de complemento pode responder ao plasma fresco congelado (substituindo o componente de complemento em falta) ou a inibidores do complemento, mas NÃO responde à imunossupressão padrão direcionada para vias autoimunes. O belimumab (anti-BLyS) atua na ativação das células B e pode ser particularmente eficaz em doentes com variantes de risco nos genes BLK ou BANK1.
A deficiência de C1q causa lúpus em mais de 90% dos portadores — a penetração mais elevada de qualquer gene associado ao lúpus. Este lúpus por deficiência do complemento tem um mecanismo patogénico diferente do LES autoimune e pode não responder à terapia imunossupressora padrão.
O lúpus monogénico (deficiência do complemento, interferonopatia) não responde à imunossupressão convencional. O diagnóstico molecular identifica os 1 a 3% dos doentes com lúpus que necessitam de um tratamento diferente — e os biomarcadores genéticos emergentes para terapias direcionadas, como o anifrolumab.
O lúpus com deficiência do complemento requer reposição do complemento, e não imunossupressão — um tratamento errado atrasa a terapia eficaz durante anos
Os doentes com deficiência de C1q desenvolvem uma doença semelhante ao lúpus devido a uma eliminação deficiente das células apoptóticas e dos complexos imunes — um problema de eliminação de resíduos, e não um ataque autoimune primário. A imunossupressão padrão para o lúpus (micofenolato, ciclofosfamida) aborda o mecanismo errado. A infusão de plasma fresco congelado (que fornece C1q funcional) pode produzir uma melhoria clínica dramática. Sem testes genéticos de deficiência do complemento, estes doentes recebem imunossupressão crescente para o «lúpus resistente ao tratamento» — quando o diagnóstico correto redirecionaria totalmente a terapia.
A variação do número de cópias do C4 é o determinante genético comum mais forte do risco de lúpus — o WGS quantifica as cópias dos genes C4A e C4B
O locus C4 no cromossoma 6 é uma das regiões estruturalmente mais complexas do genoma humano — os genes C4A e C4B apresentam um número variável de cópias (0 a 6 cópias cada). Um número baixo de cópias de C4 (especialmente de C4A) aumenta substancialmente o risco de lúpus, enquanto um número elevado de cópias tem efeito protetor. Os testes genéticos padrão não avaliam o número de cópias de C4. O WGS analisa todo o locus C4, permitindo a quantificação do número de cópias, o que proporciona a avaliação genética comum mais importante do risco de lúpus.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para o lúpus (LES) — risco genético e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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