Risco de cancro do pulmão hereditário — a mutação germinativa EGFR T790M causa cancro do pulmão familiar, tratável com terapia direcionada, e reconhece-se cada vez mais que o cancro do pulmão em não fumadores tem fatores genéticos distintos.
O sequenciamento do genoma completo avalia os genes de risco para o cancro do pulmão de origem germinativa — EGFR (T790M germinativo), TP53, BRCA2, CHEK2, HER2 (ERBB2) e outras variantes de suscetibilidade —, distinguindo o risco hereditário do risco ambiental de cancro do pulmão.
Cancro do pulmão — Risco hereditário
Aproximadamente 10-15% dos cancros do pulmão ocorrem em pessoas que nunca fumaram, e estes cancros apresentam perfis moleculares distintos. A variante germinativa EGFR T790M é uma das variantes hereditárias do cancro do pulmão mais bem caracterizadas — as famílias com esta variante germinativa desenvolvem adenocarcinoma pulmonar, frequentemente bilateral e multifocal, que responde ao osimertinib (um inibidor da tirosina quinase EGFR de terceira geração). As variantes germinativas do TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) conferem um risco elevado de cancro do pulmão. Os portadores de BRCA2 apresentam um risco de cancro do pulmão aproximadamente 1,8 vezes superior. As variantes germinativas raras do CHEK2 e do EGFR constituem fatores de risco adicionais.
A distinção entre os testes de EGFR germinal e somático é fundamental. O teste de EGFR somático (em tecido tumoral) orienta a seleção da terapia direcionada para o cancro do pulmão já existente. O teste de EGFR germinal identifica indivíduos predispostos a desenvolver cancro do pulmão — permitindo o rastreio e a deteção precoce. As famílias com a mutação T790M do EGFR germinal podem beneficiar de um rastreio por TC de baixa dose, iniciado mais cedo do que o previsto nas diretrizes padrão. Esta distinção entre germinal e somático é frequentemente mal interpretada, mesmo por oncologistas.
A hereditariedade do cancro do pulmão é de aproximadamente 18%, com base em estudos com gémeos. Para além dos genes de alta penetração, os estudos de associação do genoma-amplo (GWAS) identificaram múltiplas variantes de suscetibilidade comuns nos loci dos genes CHRNA3/CHRNA5 (receptor nicotínico da acetilcolina — que também medeia a dependência da nicotina), TERT (telomerase), TP63 e na região HLA. Os índices de risco poligénico que combinam estas variantes permitem identificar indivíduos com risco elevado que beneficiam de um rastreio por TC de baixa dose mais precoce ou mais intensivo — o que é particularmente relevante para aqueles com exposições profissionais ou antecedentes familiares.
A mutação germinativa T790M no EGFR causa cancro do pulmão familiar, que pode ser tratado com osimertinib — uma terapia direcionada. Isto é DIFERENTE dos testes somáticos do EGFR. As famílias com vários casos de cancro do pulmão (especialmente entre pessoas que nunca fumaram) devem submeter-se a uma avaliação da mutação germinativa do EGFR.
Os testes de EGFR germinal e somático têm finalidades diferentes. Os testes germinais identificam famílias com predisposição para o cancro do pulmão, permitindo o rastreio e a prevenção. O WGS deteta o EGFR germinal, bem como todos os outros genes hereditários associados ao cancro do pulmão.
As famílias com mutação germinativa T790M no EGFR desenvolvem adenocarcinoma pulmonar bilateral que responde ao osimertinib — o diagnóstico molecular permite o rastreio e o tratamento direcionado
As famílias portadoras da mutação germinativa EGFR T790M desenvolvem cancro do pulmão de células não pequenas — frequentemente bilateral e multifocal — que responde aos inibidores da tirosina quinase EGFR de terceira geração (osimertinib). A identificação da variante germinal permite o rastreio por TC de baixa dose para todos os membros da família portadores, com deteção precoce em estágios em que a cura cirúrgica é possível. Sem o teste germinal, os membros da família em risco permanecem sem rastreio até se tornarem sintomáticos — altura em que o cancro do pulmão está frequentemente em fase avançada.
O cancro do pulmão em pessoas que nunca fumaram representa 10 a 15 % de todos os cancros do pulmão — a avaliação genética é particularmente importante quando o tabagismo não é o fator determinante
Quando o cancro do pulmão ocorre num indivíduo que nunca fumou, a probabilidade de uma contribuição genética é substancialmente maior. Devem ser avaliadas as variantes germinativas do EGFR, TP53 (Li-Fraumeni) e BRCA2. Além disso, os cancros do pulmão em pessoas que nunca fumaram são mais suscetíveis de apresentar fatores somáticos passíveis de tratamento (EGFR, ALK, ROS1, fusões RET) — e os testes de predisposição germinativa complementam a análise do perfil somático. O WGS fornece a avaliação genética germinativa que identifica fatores de risco familiares distintos da análise do perfil tumoral somático.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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