Leucemia hereditária — a predisposição familiar para a síndrome mielodisplásica (SMD) e a leucemia mieloide aguda (LMA) é mais comum do que se pensava anteriormente, e a identificação de variantes germinativas é fundamental para a seleção de dadores para transplante de medula óssea, uma vez que os dadores aparentados podem apresentar a mesma predisposição.
O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes hereditários associados à predisposição para leucemia e síndromes mielodisplásicas — GATA2, DDX41, RUNX1, CEBPA, ETV6, ANKRD26, SAMD9, SAMD9L —, garantindo que os dadores de transplante sejam selecionados e que as famílias recebam o acompanhamento adequado.
Leucemia — MDS-LMA hereditária e familiar
A predisposição hereditária para síndromes mielodisplásicas (SMD) e leucemia mielóide aguda (LMA) é cada vez mais reconhecida como uma entidade clínica distinta. As classificações da OMS e do ICC incluem agora «neoplasias mieloides com predisposição germinativa» como uma categoria formal. Os genes-chave incluem o GATA2 (haploinsuficiência que causa imunodeficiência, linfedema e evolução para SMD/LMA), o DDX41 (o gene de predisposição germinativa para SMD/LMA mais comum em adultos, frequentemente com início tardio), RUNX1 (distúrbio plaquetário familiar com predisposição para LMA), CEBPA (LMA familiar com alta penetração), ETV6 (trombocitopenia com predisposição para LLA e SMD) e ANKRD26 (trombocitopenia com risco de SMD/LMA).
A implicação clínica mais importante do diagnóstico de SMD/LMA hereditária é a seleção do dador para o transplante de medula óssea (TMO). Quando um doente com SMD/LMA necessita de TMO, os dadores aparentados são a fonte preferencial — mas, se a SMD/LMA tiver uma causa germinativa, os irmãos têm 50 % de probabilidade de serem portadores da mesma variante de predisposição. Utilizar um irmão portador como dador implica o risco de transplantar medula que, por sua vez, venha a desenvolver SMD/LMA. Foram relatados vários casos de MDS/LMA derivados do dador quando a predisposição germinativa não foi reconhecida. As diretrizes atuais da NCCN recomendam a realização de testes de predisposição germinativa em todos os doentes com MDS/LMA antes do TCTH, para orientar a seleção do dador.
A deficiência de GATA2 merece especial atenção — apresenta-se como uma síndrome de imunodeficiência (MonoMAC — monocitopenia e infeção micobacteriana, ou deficiência de DCML), linfedema e proteinose alveolar pulmonar ANTES de evoluir para SMD/LMA. O reconhecimento do fenótipo de imunodeficiência permite uma monitorização proativa da medula óssea e um TCTH preventivo antes do desenvolvimento de leucemia aguda. A DDX41 distingue-se pelo seu início tardio — apresentando-se frequentemente como SMD/LMA na 6.ª-7.ª década de vida, imitando a SMD «esporádica». Até 5% dos casos de SMD/LMA em adultos podem apresentar variantes germinativas do DDX41.
As variantes germinativas do DDX41 são responsáveis por cerca de 5% dos casos de SMD/LMA em adultos — apresentando-se frequentemente após os 60 anos e assemelhando-se à doença esporádica. Sem a realização de testes germinativos, estes casos nunca são identificados como hereditários e os familiares em risco continuam sem ser rastreados.
A realização de testes genéticos germinativos antes do TCTH é agora prática padrão — a utilização de um dador que apresente a mesma predisposição para a leucemia aumenta o risco de neoplasias derivadas do dador. O sequenciamento do genoma completo (WGS) identifica todos os genes hereditários associados à MDS/LMA, permitindo uma seleção segura do dador para o transplante.
A MDS/LMA de origem do dador é evitável — a realização de testes genéticos germinais antes do TCTH garante que os dadores aparentados não sejam portadores da mesma predisposição
Vários casos publicados documentam o desenvolvimento de SMD/LMA em receptores de transplante cujos doadores eram irmãos portadores de variantes germinativas — por vezes, anos após o enxerto bem-sucedido. Estes resultados devastadores podem ser evitados através da realização de testes germinativos ao paciente antes do TCTH, seguidos de testes a potenciais doadores aparentados. Se o paciente for portador de uma variante germinativa de predisposição para SMD/LMA, só devem ser utilizados irmãos não portadores ou doadores não aparentados. O WGS do doente identifica a variante germinativa; testes direcionados aos irmãos confirmam a segurança dos dadores.
A deficiência de GATA2 manifesta-se como imunodeficiência antes da leucemia — o diagnóstico precoce permite a realização de um transplante de células estaminais hematopoiéticas preventivo
A haploinsuficiência de GATA2 provoca uma imunodeficiência progressiva (diminuição dos monócitos, células B, células NK e células dendríticas) que predispõe a infeções micobacterianas graves, neoplasias associadas ao HPV e proteinose alveolar pulmonar — frequentemente anos ou décadas antes da SMM/LMA. O diagnóstico precoce da GATA2 através do WGS permite a monitorização da medula óssea e o TCTH preventivo enquanto o doente se encontra num estado não maligno — evitando o TCTH no contexto de leucemia ativa, que apresenta resultados substancialmente piores.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para leucemia — MDS-AML hereditária e familiar e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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