Mutação KRAS — o oncogene que sofre mutações com maior frequência no cancro humano foi considerado «intratável» durante 40 anos, até que o sotorasib representou um avanço decisivo. Os inibidores da mutação KRAS G12C estão agora aprovados pela FDA para o cancro do pulmão, estando os inibidores da mutação G12D em ensaios clínicos.
O sequenciamento do genoma completo avalia todas as variantes dos códons 12, 13 e 61 do KRAS — G12C, G12D, G12V, G13D, Q61H —, proporcionando um perfil completo do KRAS para determinar a elegibilidade para terapia direcionada nos cancros do pulmão, colorretal e pancreático.
Mutação do KRAS
O KRAS (homólogo do oncogene viral do sarcoma de ratos Kirsten, cromossoma 12p12.1) é o oncogene mais frequentemente mutado no cancro humano — encontrado em aproximadamente 25% de todos os cancros, incluindo cerca de 30-40% dos cancros de pulmão de células não pequenas (adenocarcinoma), cerca de 40-50% dos cancros colorretais e cerca de 90% dos cancros pancreáticos. As mutações no KRAS ativam de forma constitutiva a via de sinalização RAS-RAF-MEK-ERK, impulsionando a proliferação celular. Durante quatro décadas, o KRAS foi considerado «não passível de tratamento farmacológico» devido à superfície lisa da proteína, que carece de uma cavidade de ligação passível de tratamento farmacológico.
O sotorasib (Lumakras, aprovado pela FDA em 2021) foi o primeiro medicamento a atuar com sucesso sobre o KRAS — especificamente sobre a mutação G12C (substituição de glicina por cisteína na posição 12). O sotorasib aproveita a cisteína única na posição 12 para se ligar de forma covalente e irreversível ao KRAS G12C no seu estado inativo ligado ao GDP, inativando a proteína. O KRAS G12C é encontrado em aproximadamente 13% dos NSCLC (adenocarcinoma), 3% dos CRC e 1-2% de outros cancros. O adagrasib (Krazati) é um segundo inibidor do KRAS G12C aprovado pela FDA com meia-vida mais longa e penetração no SNC.
A revolução do KRAS está a expandir-se para além da mutação G12C. Os inibidores do KRAS G12D (MRTX1133 e outros) encontram-se em ensaios clínicos — o que é de importância crucial, uma vez que a G12D é a mutação do KRAS mais comum em todos os tipos de cancro (representando cerca de 36% dos cancros pancreáticos com mutação do KRAS). Os inibidores do G12V e de outros códons encontram-se em fase de desenvolvimento pré-clínico. Além disso, o estado da mutação KRAS determina a elegibilidade para o anticorpo anti-EGFR no CCR — o CCR com mutação KRAS NÃO responde ao cetuximab ou ao panitumumab, tornando obrigatório o teste KRAS antes da terapia anti-EGFR.
O CCR com mutação no KRAS NÃO responde aos anticorpos anti-EGFR (cetuximabe, panitumumabe) — é OBRIGATÓRIO realizar testes antes da prescrição. Administrar terapia anti-EGFR a um doente com mutação no KRAS é um desperdício de tempo e dinheiro, além de atrasar o tratamento eficaz.
O teste KRAS determina a elegibilidade para terapia direcionada (sotorasib/adagrasib para G12C), a exclusão de anticorpos anti-EGFR (todas as mutações KRAS no CCR) e o acesso a ensaios clínicos (inibidores de G12D). O WGS identifica de forma abrangente todas as variantes do KRAS.
Os inibidores do KRAS G12D estão em ensaios clínicos — o códon mais importante para o tratamento do cancro do pâncreas
A mutação KRAS G12D é a mutação KRAS mais comum no cancro do pâncreas (~36 %) e é encontrada em ~9 % dos casos de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e em ~12 % dos casos de cancro colorretal (CRC). O MRTX1133 e outros inibidores específicos da mutação G12D encontram-se em ensaios clínicos em fase inicial. Determinar agora o estado da mutação KRAS G12D — através do sequenciamento do genoma completo (WGS) — permite uma rápida inclusão nos ensaios à medida que estas terapias avançam no seu desenvolvimento. Para doentes com cancro do pâncreas com opções de tratamento limitadas, o acesso a ensaios clínicos pode prolongar a vida.
O sotorasib e o adagrasib produzem respostas em casos de NSCLC com mutação no KRAS anteriormente intratáveis — os testes moleculares identificam os doentes elegíveis
O NSCLC com mutação KRAS G12C foi previamente tratado com quimioterapia e imunoterapia padrão, sem qualquer opção de terapia direcionada. O sotorasib produz uma taxa de resposta de cerca de 37% e o adagrasib de cerca de 43% no NSCLC com mutação KRAS G12C previamente tratado — respostas significativas numa população de doentes que esgotou as terapias padrão. Sem a realização de testes moleculares para a mutação KRAS, estes doentes nunca recebem a terapia direcionada para a qual são elegíveis.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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