Mutação JAK2 — presente em mais de 95% dos casos de policitemia vera, a mutação JAK2 V617F é determinante para o diagnóstico e permite o recurso à terapia com inibidores de JAK2, que transformou o tratamento das neoplasias mieloproliferativas.
O sequenciamento do genoma completo avalia as variantes JAK2 V617F e do exão 12 do JAK2, bem como outros genes associados às neoplasias mieloproliferativas (CALR, MPL) — proporcionando uma avaliação molecular abrangente para o diagnóstico das neoplasias mieloproliferativas e a escolha do tratamento.
Mutação do JAK2 — Neoplasias mieloproliferativas
A mutação JAK2 V617F (valina para fenilalanina na posição 617) é uma mutação somática de ganho de função no gene da Janus quinase 2, encontrada em mais de 95% dos casos de policitemia vera (PV), em 50-60% dos casos de trombocitemia essencial (ET) e em 50-60% dos casos de mielofibrose primária (PMF). A descoberta da JAK2 V617F em 2005 revolucionou o diagnóstico e o tratamento das neoplasias mieloproliferativas (NMP). A mutação ativa a via de sinalização JAK-STAT de forma constitutiva, impulsionando a proliferação de células mieloides independentemente da sinalização dos fatores de crescimento.
Os inibidores de JAK2 transformaram o tratamento das neoplasias mieloproliferativas (NMP). O ruxolitinibe (Jakafi), o primeiro inibidor de JAK1/2 aprovado pela FDA (2011), proporciona uma melhoria significativa na esplenomegalia, nos sintomas constitucionais (sudores noturnos, perda de peso, fadiga) e na qualidade de vida em casos de mielofibrose e policitemia vera. O fedratinibe (Inrebic) está aprovado para a mielofibrose de risco intermédio/elevado. O pacritinibe (Vonjo) está aprovado para a mielofibrose com trombocitopenia. Estas terapias direcionadas estão disponíveis independentemente do estado da mutação JAK2, mas foram desenvolvidas com base na compreensão da biologia da mutação JAK2 V617F.
A mutação JAK2 V617F é essencialmente uma mutação somática (adquirida) — surge nas células estaminais hematopoiéticas e não é hereditária. No entanto, a predisposição familiar para as MPN está bem documentada — os familiares de primeiro grau de doentes com MPN apresentam um risco 5 a 7 vezes superior. As variantes germinativas no JAK2 (haplótipo 46/1), TERT e outros genes predispõem ao desenvolvimento de MPN somáticas. Uma variante germinativa rara do JAK2 V617I causa eritrocitose hereditária. O WGS avalia tanto as mutações somáticas das MPN (quando realizado no sangue) como as variantes de predisposição germinativas.
A mutação JAK2 V617F é essencialmente somática (adquirida), mas a concentração familiar de MPN é uma realidade — os familiares de primeiro grau apresentam um risco 5 a 7 vezes superior. O haplótipo germinativo JAK2 46/1 predispõe à aquisição da mutação V617F.
A análise do JAK2 V617F é fundamental para o diagnóstico da MPN. A sequenciação do genoma completo (WGS) permite a deteção do JAK2 V617F, juntamente com as variantes CALR, MPL e as variantes germinativas associadas à predisposição para a MPN — o perfil molecular completo da MPN num único teste.
A mutação JAK2 V617F é necessária para o diagnóstico de PV segundo a OMS — e os inibidores de JAK2 proporcionam alívio dos sintomas mesmo em MPNs negativas para V617F
Os critérios de diagnóstico da OMS para a PV exigem a presença da mutação JAK2 V617F ou da mutação no exão 12. O diagnóstico da ET e da PMF utiliza as mutações nos genes JAK2, CALR ou MPL como critérios principais. A sequenciação do genoma completo (WGS) avalia simultaneamente os três alvos genéticos, proporcionando um diagnóstico molecular em conformidade com as diretrizes da OMS. Os inibidores de JAK2 (ruxolitinibe) são eficazes no alívio dos sintomas, independentemente do subtipo molecular — mas o diagnóstico molecular é essencial para uma classificação e um prognóstico precisos.
A carga alélica do JAK2 V617F está correlacionada com a gravidade da doença e o risco de transformação — a avaliação quantitativa orienta o prognóstico
Uma carga alélica mais elevada da mutação JAK2 V617F (a percentagem de células portadoras da mutação) está associada a um risco acrescido de trombose, à progressão da ET para a PV e à transformação em mielofibrose ou leucemia aguda. A monitorização serial da carga alélica permite avaliar a resposta ao tratamento. O WGS proporciona uma avaliação quantitativa da carga alélica, a par de uma avaliação molecular abrangente.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a mutação JAK2 — neoplasias mieloproliferativas e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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