Risco genético de hipotiroidismo e doença de Hashimoto — a doença autoimune da tiróide tem uma hereditariedade de aproximadamente 79 %, e a avaliação genética permite distinguir a tireoidite autoimune do hipotiroidismo congénito monogénico, com implicações para o tratamento e o rastreio familiar.
O sequenciamento do genoma completo avalia os genes associados à suscetibilidade a doenças autoimunes da tiróide (HLA-DR3, HLA-DR4, CTLA4, PTPN22, TG, TSHR) e os genes associados ao hipotiroidismo congénito (PAX8, NKX2-1, FOXE1) — proporcionando uma avaliação genética completa da tiróide.
Hipotiroidismo e doença de Hashimoto — Risco genético
A tireoidite de Hashimoto (tireoidite linfocítica crónica) é a causa mais comum de hipotiroidismo em países com ingestão adequada de iodo, afetando aproximadamente 5% da população — com uma forte predominância feminina (7:1). Estudos com gémeos demonstram uma hereditariedade de aproximadamente 79% — uma das estimativas de hereditariedade mais elevadas para qualquer doença autoimune. A arquitetura genética inclui associações com HLA de classe II (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR5), genes reguladores do sistema imunitário (CTLA4, PTPN22, CD40, FOXP3) e genes específicos da tiróide (TG/tireoglobulina, TSHR/receptor de TSH). O polimorfismo CTLA4 A49G é uma das associações não-HLA mais fortes.
A tireoidite de Hashimoto coocorre frequentemente com outras doenças autoimunes no âmbito das síndromes poliendócrinas autoimunes — diabetes tipo 1, doença celíaca, doença de Addison, vitiligo e anemia perniciosa. Variantes genéticas de suscetibilidade comuns (CTLA4, PTPN22, HLA) estão na base destas associações. A identificação do risco genético de doenças autoimunes da tiróide pode levar à realização de rastreios de doenças autoimunes associadas — particularmente a doença celíaca e a diabetes tipo 1 — que podem ser subclínicas. Por outro lado, os doentes diagnosticados com uma doença autoimune que sejam portadores de variantes de risco associadas à tiróide beneficiam da monitorização da função tiróide.
O hipotiroidismo congénito (HC) — distinto da doença autoimune de Hashimoto — afeta aproximadamente 1 em cada 2 000 a 4 000 recém-nascidos e é detetado através do rastreio neonatal (TSH elevado). Aproximadamente 15-20% dos casos de HC têm uma etiologia genética: variantes do TSHR (resistência ao TSH), PAX8 (disgenesia da tiróide), NKX2-1 (disgenesia da tiróide com síndrome cérebro-pulmão-tiróide), FOXE1 (síndrome de Bamforth-Lazarus) e genes de síntese de hormonas da tiróide (TG, TPO, SLC5A5, DUOX2). O diagnóstico molecular do hipotiroidismo congénito orienta o prognóstico (transitório vs. permanente) e alerta para características extra-tiroideias (NKX2-1: manifestações neurológicas e pulmonares).
As variantes do gene NKX2-1 causam a síndrome cérebro-pulmão-tiróide — hipotiroidismo associado a coreoatetose e dificuldade respiratória. Qualquer recém-nascido com hipotiroidismo congénito e sintomas neurológicos ou pulmonares deve ser submetido a testes de deteção de variantes do gene NKX2-1.
Uma herdabilidade de 79 % significa que a genética é o fator dominante nas doenças autoimunes da tiróide. O sequenciamento do genoma completo (WGS) avalia tanto a suscetibilidade autoimune como o hipotiroidismo congénito monogénico — além de identificar o risco de poliautoimunidade, o que requer o rastreio de doenças associadas.
As variantes genéticas associadas ao risco de doenças autoimunes da tiróide permitem prever a poli-autoimunidade — o que leva à realização de exames de rastreio da doença celíaca, da diabetes tipo 1 e da doença de Addison
As variantes de risco dos genes CTLA4, PTPN22 e HLA são comuns a várias doenças autoimunes. Um doente com doença de Hashimoto portador de genótipos de alto risco para CTLA4/PTPN22 apresenta um risco substancialmente elevado de doença celíaca (rastreio com anticorpos anti-transglutaminase tecidual), diabetes tipo 1 (monitorização da glicemia em jejum e dos autoanticorpos) e doença de Addison (monitorização do cortisol matinal). O WGS identifica estas variantes de suscetibilidade comuns, permitindo o rastreio proativo de condições autoimunes associadas antes que causem danos clínicos.
O diagnóstico molecular do hipotiroidismo congénito distingue a forma transitória da permanente — determinando o tratamento ao longo da vida versus a tentativa de suspensão do tratamento
Aproximadamente 30-40% dos casos de hipotiroidismo congénito detetados através do rastreio neonatal são transitórios — a função tireoidiana normaliza-se e não é necessário o tratamento com levotiroxina ao longo da vida. O diagnóstico molecular ajuda a distinguir o hipotiroidismo congénito (HC) permanente do transitório: as variantes dos genes TSHR, PAX8 e NKX2-1 indicam HC permanente que requer tratamento ao longo da vida, enquanto as variantes bialélicas do gene DUOX2 podem estar associadas a HC transitório ou a HC permanente de gravidade ligeira. Sem diagnóstico molecular, todos os bebés com hipotiroidismo congénito diagnosticados recebem levotiroxina com uma tentativa de suspensão aos 3 anos — o diagnóstico molecular pode orientar esta decisão mais cedo.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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