Neuropatia hereditária e CMT — A doença de Charcot-Marie-Tooth é a neuropatia hereditária mais comum, com mais de 100 genes causadores, e as terapias específicas para cada gene estão a entrar em ensaios clínicos.
O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes associados à CMT — PMP22 (incluindo duplicações/deleções), GJB1, MFN2, MPZ e mais de 100 genes adicionais associados a neuropatias hereditárias —, proporcionando um diagnóstico molecular abrangente.
Neuropatia hereditária — CMT e testes genéticos
A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é a neuropatia periférica hereditária mais comum, afetando aproximadamente 1 em cada 2 500 indivíduos. A CMT provoca fraqueza e atrofia muscular distal progressiva, perda sensorial e deformidades nos pés (pé cavo, dedos em martelo). A duplicação do PMP22 (1,4 Mb no cromossoma 17p) causa a CMT1A — aproximadamente 70% de todos os casos de CMT1 e a causa única mais comum de CMT. O GJB1 (connexina 32) causa a CMT ligada ao cromossoma X (CMTX1), o MFN2 causa a CMT2A (axonal) e o MPZ causa a CMT1B (desmielinizante).
Sabe-se atualmente que mais de 100 genes causam a CMT e neuropatias hereditárias relacionadas. Esta extrema heterogeneidade genética torna o WGS particularmente valioso — os testes de painel direcionados para genes comuns não detectam subtipos mais raros. A subtipagem molecular é importante porque os diferentes subtipos de CMT apresentam taxas de progressão diferentes, riscos de complicações diferentes (perda auditiva na CMTX, envolvimento respiratório na CMT-GDAP1) e, cada vez mais, abordagens terapêuticas diferentes.
As terapias específicas para determinados genes encontram-se em ensaios clínicos: o PXT3003 (combinação de baclofeno/naltrexona/sorbitol) para a CMT1A visa a redução da sobreexpressão do PMP22. Os oligonucleótidos antisense (ASOs) direcionados para o PMP22 encontram-se em desenvolvimento pré-clínico. Estão a surgir abordagens de terapia genética para subtipos específicos de CMT. A subclassificação molecular da CMT será necessária para a elegibilidade para os ensaios e o eventual acesso à terapia direcionada.
Mais de 100 genes causam a CMT — os painéis de análise detectam os subtipos comuns, mas não os raros. O sequenciamento do genoma completo (WGS) avalia TODOS os genes da CMT, incluindo o número de cópias do PMP22, proporcionando um diagnóstico molecular abrangente para esta doença geneticamente heterogénea.
A CMT tem mais de 100 genes causadores. Os painéis padrão não detectam subtipos raros. Os ensaios de terapia genética requerem um diagnóstico molecular específico. O WGS proporciona a avaliação abrangente necessária.
A deteção de duplicações do PMP22 requer uma análise do número de cópias — o sequenciamento padrão pode não identificar a causa mais comum da CMT
A CMT1A é causada pela duplicação do gene PMP22 (e não por mutações pontuais) — os painéis de sequenciação padrão podem não detectar variantes do número de cópias. O WGS deteta a duplicação do PMP22, juntamente com mutações pontuais em todos os outros genes da CMT, garantindo que a causa mais comum não seja ignorada.
Os ensaios clínicos de terapia genética e do PXT3003 exigem um diagnóstico molecular específico — o WGS permite o acesso aos ensaios clínicos
O PXT3003 encontra-se em ensaios clínicos de Fase III especificamente para a CMT1A (duplicação do gene PMP22). Estão a ser desenvolvidas terapias com ASO para subtipos genéticos específicos. À medida que as terapias genéticas para a CMT avançam, a subclassificação molecular através do sequenciamento do genoma completo (WGS) determinará a elegibilidade para os ensaios e, eventualmente, orientará a seleção de tratamentos direcionados.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — no âmbito da Neuropatia Hereditária — CMT e Testes Genéticos, bem como de outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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