Exostoses múltiplas hereditárias — afetando 1 em cada 50 000 pessoas, as mutações nos genes EXT1 e EXT2 causam osteocondromas benignos com um risco de 2 a 5 % de transformação maligna em condrossarcoma, o que requer acompanhamento ortopédico ao longo da vida.
O sequenciamento do genoma completo avalia os genes EXT1 e EXT2 — incluindo grandes deleções, variantes estruturais e mutações no splicing —, fornecendo o diagnóstico molecular necessário para a correlação genótipo-fenótipo e o planeamento da vigilância.
Exostoses hereditárias — EXT1/EXT2
As exostoses múltiplas hereditárias (HME, também designadas por MHE — exostoses múltiplas hereditárias) são uma doença esquelética autossómica dominante causada por variantes patogénicas nos genes EXT1 (cromossoma 8q24.11) ou EXT2 (cromossoma 11p11.2). Estes genes codificam as glicosiltransferases da exostosina, essenciais para a biossíntese dos proteoglicanos de heparano sulfato. A HME causa osteocondromas múltiplos (crescimentos ósseos revestidos de cartilagem) que afetam predominantemente as metáfises dos ossos longos.
As mutações no gene EXT1 causam uma doença mais grave do que as do gene EXT2: mais exostoses, maior risco de deformidade e maior risco de transformação em condrossarcoma. O risco global de condrossarcoma ao longo da vida é de aproximadamente 2 a 5%, afetando principalmente a pelve, a escápula e a parte proximal do fémur. O aparecimento de novos crescimentos, dor ou aumento do tamanho de uma exostose após a maturidade esquelética deve levar à realização imediata de exames de imagem para excluir a possibilidade de transformação maligna.
As complicações do HME incluem: diferença de comprimento dos membros (até 40% dos doentes), deformidades angulares dos membros, limitação da mobilidade articular, compressão nervosa (especialmente do nervo peroneal) e problemas estéticos. A excisão cirúrgica é indicada para lesões dolorosas, compressivas ou esteticamente inaceitáveis. É necessário um acompanhamento ortopédico ao longo da vida para a vigilância do condrossarcoma — radiografias simples e acompanhamento clínico, com ressonância magnética para lesões suspeitas.
Qualquer crescimento, dor ou alteração numa exostose APÓS a maturidade esquelética constitui um sinal de alerta para condrossarcoma. É necessário realizar exames de imagem imediatamente. É por isso que o acompanhamento ortopédico ao longo da vida é imprescindível para os doentes com HME.
O genótipo EXT1 vs EXT2 permite prever a gravidade da doença e o risco de condrossarcoma. O sequenciamento do genoma completo (WGS) deteta todos os tipos de variantes, incluindo grandes deleções que o sequenciamento padrão pode não identificar.
As mutações no gene EXT1 causam uma doença mais grave, com maior risco de condrossarcoma — o genótipo orienta a intensidade da vigilância
A HME associada ao EXT1 apresenta mais exostoses, maior deformidade e um risco mais elevado de transformação maligna em comparação com a EXT2. A vigilância baseada no genótipo permite ajustar a frequência dos exames de imagem e desencadeia uma intervenção ortopédica mais precoce nos doentes com EXT1.
As grandes deleções nos genes EXT1/EXT2 representam 10 a 15 % das variantes patogénicas — o WGS deteta o que as abordagens baseadas apenas no sequenciamento não conseguem identificar
Aproximadamente 10-15% das variantes patogénicas do HME consistem em grandes deleções ou rearranjos ao nível dos exões nos genes EXT1 ou EXT2. Os painéis padrão de sequências codificantes podem não detetar estas variantes sem o recurso à MLPA. O WGS permite identificar todos os tipos de variantes num único teste.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para exostoses hereditárias — EXT1/EXT2 e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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