Testes genéticos para a epilepsia — em que o gene específico determina qual o medicamento anticonvulsivo que funciona, qual o que agrava as convulsões e se são indicadas terapias de precisão, como a dieta cetogénica ou os inibidores de mTOR.
O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente todos os mais de 100 genes associados à epilepsia — SCN1A, SCN2A, KCNQ2, CDKL5, STXBP1, SLC2A1, TSC1/TSC2 e outros —, proporcionando o diagnóstico molecular que orienta a escolha do tratamento específico para cada gene.
Epilepsia — Testes genéticos
A epilepsia afeta aproximadamente 1 em cada 26 pessoas (3,4 milhões nos EUA), e até 70-80% dos casos têm uma etiologia genética — desde epilepsias monogénicas (ligadas a um único gene) até à suscetibilidade poligénica complexa. Foram identificados mais de 100 genes associados à epilepsia monogénica, que codificam canais iônicos (SCN1A, SCN2A, KCNQ2, KCNQ3, KCNA2), proteínas sinápticas (STXBP1, SYNGAP1), enzimas metabólicas (SLC2A1, ALDH7A1), fatores de transcrição (CDKL5, FOXG1) e componentes da via mTOR (TSC1, TSC2, DEPDC5). O diagnóstico genético está cada vez mais a orientar a escolha do tratamento.
O tratamento específico para cada gene é a aplicação mais importante da genética da epilepsia. Variantes do SCN1A (síndrome de Dravet) — os doentes apresentam agravamento dos sintomas com bloqueadores dos canais de sódio (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina), a classe de medicamentos anticonvulsivos mais frequentemente prescrita. Variantes do KCNQ2 — respondem aos bloqueadores dos canais de sódio, particularmente à carbamazepina. Variantes do SLC2A1 (deficiência de GLUT1) — a dieta cetogénica é o tratamento de eleição, sendo que os medicamentos anticonvulsivos, por si só, são insuficientes. Variantes do TSC1/TSC2 — o everolimus (inibidor da mTOR) é aprovado pela FDA para convulsões associadas à TSC. Estas respostas ao tratamento específico para cada gene significam que a seleção empírica de medicamentos anticonvulsivos sem diagnóstico genético acarreta o risco de se utilizar o medicamento errado.
Aproximadamente 30% dos doentes com epilepsia são refratários aos medicamentos anticonvulsivos convencionais (epilepsia resistente aos medicamentos). Os testes genéticos na epilepsia refratária identificam a causa em aproximadamente 20-40% dos casos — revelando frequentemente que a resistência aos medicamentos era, na verdade, inadequação terapêutica (medicação errada para o subtipo genético). Além disso, o diagnóstico genético da epilepsia orienta a elegibilidade para cirurgia, o prognóstico do desenvolvimento, o aconselhamento sobre o risco de recorrência e a elegibilidade para ensaios clínicos específicos para determinados genes (ASOs para SCN1A, terapia genética para CDKL5 e STXBP1).
Os doentes com SCN1A apresentam um agravamento dos sintomas com os bloqueadores dos canais de sódio — a classe de medicamentos anticonvulsivos mais frequentemente prescrita. Esta é uma das interações farmacogenómicas mais importantes na neurologia. O diagnóstico molecular da SCN1A previne o agravamento iatrogénico das convulsões.
Não é possível testar sequencialmente mais de 100 genes associados à epilepsia. O gene específico determina qual é o medicamento adequado, qual é o medicamento inadequado e se as terapias de precisão (dieta cetogénica, inibidores de mTOR, ASOs) são indicadas.
30 % dos casos de epilepsia «resistente aos medicamentos» podem, na verdade, ser casos de epilepsia «tratada com o medicamento errado» — o diagnóstico genético identifica o tratamento correto
Um doente com síndrome de Dravet relacionada com o SCN1A a quem seja prescrita carbamazepina (um medicamento anticonvulsivo de primeira linha) irá sofrer um agravamento das convulsões — e poderá ser classificado como «resistente aos medicamentos» em vez de «tratado de forma inadequada». O diagnóstico genético revela que as convulsões não são refratárias a todos os medicamentos — apenas aos bloqueadores dos canais de sódio. A mudança para clobazam, stiripentol ou fenfluramina (todos eficazes no SCN1A) pode melhorar drasticamente o controlo das convulsões. O WGS identifica o gene específico, permitindo a seleção da medicação ideal desde o início.
Estão em desenvolvimento ensaios clínicos de terapia genética para os genes CDKL5, STXBP1 e SCN1A — o diagnóstico molecular determina a elegibilidade
As terapias ASO para o SCN1A (dirigidas a variantes de ganho de função), a terapia de substituição genética para a doença associada à deficiência de CDKL5 e várias outras abordagens específicas para determinados genes encontram-se em fase de desenvolvimento pré-clínico e clínico inicial. Todos os ensaios requerem um diagnóstico molecular confirmado do gene causador específico. O diagnóstico genético precoce garante que os doentes sejam identificados e incluídos nos ensaios assim que estes estejam disponíveis — antes que anos de convulsões não controladas causem danos cumulativos no desenvolvimento.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a epilepsia — testes genéticos e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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